? ? ? ?來源：生物制藥小編 ? ? ? ?癌癥免疫治療在近些年來被認為是一項重大的科學突破，而抗體治療是這一突破的核心。在過去的幾十年里，超過80種不同的基于抗體的分子在中國、歐盟、美國和日本等被批準用于人類疾病治療。目前，在I期、II期和III期臨床試驗中有接近上千種抗體，涵蓋了人體內的各種疾病。然而，大多數控制細胞生長、增殖和死亡的腫瘤特異性抗原都在細胞內。傳統抗體治療的一個局限性是抗體只能針對細胞表面抗原或可溶性抗原，而對細胞內抗原沒有效果。 ? ? ? ?2009年由美國NCI（National Cancer Institute），弗雷德·哈欽森癌癥研究所以及基因泰克等機構研究人員在Clin Cancer Res.聯合發表了一篇題為“The Prioritization of Cancer Antigens: A National Cancer Institute Pilot Project for the Acceleration of Translational”的研究。該研究對“理想的”癌癥抗原進行了羅列以及綜合評分。其中在排名前20的理想腫瘤抗原中胞內蛋白占據一半以上，可見胞內蛋白作為腫瘤靶點具有極大的潛力（圖1）。為了針對這些胞內抗原，目前已經開發了一組特殊的新型抗體，稱為T細胞受體(TCR)樣抗體，用于臨床治療。
?圖1. 理想癌癥抗原的優先排序 ? ? ? ?細胞內的腫瘤特異性抗原可以通過主要組織相容性復合體(MHC)I類信號通路，以腫瘤特異性肽/MHC復合物的形式存在于腫瘤表面上。TCR樣抗體識別腫瘤細胞表面的肽/MHC復合物的方式與我們熟知的TCR-T原理相同(圖2)。
圖2. T細胞受體(TCR)和TCR樣抗體示意圖 ? ? ? ?TCR樣抗體的作用主要集中在檢測腫瘤細胞表面腫瘤特異性多肽/MHC復合物的表達和介導對腫瘤細胞的殺傷作用兩個方面。其詳細分子機制概述如下(圖3)：
? ? ? ?1. TCR樣抗體可以與熒光試劑偶聯，檢測腫瘤細胞表面多肽/MHC復合物的表達水平。例如，TCR樣抗體已經與熒光試劑偶聯，以檢測Wilms Tumor 1(WT1) RMFPNAPYL肽/人類白細胞抗原(HLA-A2)復合物在白血病細胞表面的表達水平，這提供了腫瘤特異性抗原的清晰圖譜。
? ? ? ?2. TCR樣抗體與多肽/MHC復合物結合后可直接誘導腫瘤細胞死亡。這一作用是通過激活JNKs和固有的caspase通路，伴隨著腫瘤細胞中線粒體細胞色素c和凋亡誘導因子的釋放而介導的。
? ? ? ?3. TCR樣抗體可以轉化為CAR結構，通過T細胞介導特異性的腫瘤溶解。由于腫瘤細胞表面缺乏腫瘤特異性生物標志物，傳統的CAR-T治療實體瘤收效甚微。預見TCR樣抗體的CAR-T細胞治療可能對實體瘤有特殊的價值，因為它針對的是細胞內的腫瘤特異性抗原。
? ? ? ?4. TCR樣抗體可通過ADCC、CDC或ADCP作為針對腫瘤細胞的標準抗體療法。
? ? ? ?5. TCR類抗體還可以與細胞毒性有機化合物 (如 ADC、放射性核素和蛋白質毒素) 偶聯，以介導對腫瘤細胞的特異性殺傷。
?圖3. TCR樣抗體的抗腫瘤分子機制 ? ? ? ?TCR樣抗體最大的優點是能夠以最小的體外操作來靶向細胞內的腫瘤抗原。TCR-T過繼細胞療法也可以針對細胞內抗原，但需要更復雜的準備過程，而且技術要求高、費用高、耗時長。然而，TCR類抗體相對容易制備和儲存，大大降低了臨床成本。因此，在最近些年里，TCR樣抗體在腫瘤治療領域的研究取得了突飛猛進的進展。目前有40多種TCR樣抗體處于臨床前開發階段，它們中的大多數在體外和體內都顯示出很強的抗腫瘤作用(圖4)。
圖4. 目前在研的TCR樣抗體 ? ? ? ?然而，要獲得TCR樣抗體的臨床成功，還必須克服幾個障礙。首先，TCR樣抗體是MHC限制性的，這意味著它們只對在特定MHC等位基因上表達腫瘤特異性抗原的特定患者有效。由于HLA-A2是癌癥患者最常見的MHC等位基因，已發現許多與該等位基因相關的腫瘤特異性多肽。然而，其他HLA等位基因仍然缺乏腫瘤特異性多肽，這阻礙了TCR樣抗體治療的發展。進一步鑒定不太常見的MHC相關肽將有助于解決這個問題。第二，腫瘤細胞表面肽/MHC復合物的下調或缺失是腫瘤細胞逃避免疫監視的常見機制。然而，一些報告顯示一些化學物質、細胞因子或放射治療可以上調MHC的表達并激活MHC信號通路。因此，TCR樣抗體可以與其他療法聯合使用以達到最佳效果。第三，免疫抑制環境是TCR樣抗體免疫治療的障礙。腫瘤細胞駐留在隱蔽的位置，以阻止T細胞的進入，并產生低氧環境以及分泌大量免疫抑制細胞因子，如IL-10、TGF-β。此外，腫瘤細胞周圍有許多抑制性免疫細胞，這都會削弱抗腫瘤免疫反應。因此，TCR樣抗體可能與腫瘤細胞表面的肽/MHC復合物結合，但可能不介導腫瘤的破壞。將TCR樣抗體治療與其他免疫抑制療法相結合，或許可以幫助解決這一問題。
? ? ? ?總之，TCR樣抗體作為癌癥免疫治療領域的新工具，剛剛開始引起科學界的關注。TCR樣抗體將識別腫瘤多肽/MHC復合物的良好特異性與抗體的生物學和藥理學特性相結合， 其可能是腫瘤免疫治療的下一代療法，并在臨床上具有廣闊的應用前景。 ? ? ? ?如涉及知識產權請與我司聯系
參考文獻
1.? Qinghua He, et al., TCR-like antibodies in cancer Immunotherapy, Journal of Hematology & Oncology,2019.
2. Martin A. Cheever, et al., The Prioritization of Cancer Antigens: A National Cancer Institute Pilot Project for the Acceleration of Translational Research,Clin Cancer Res,2009.
3. Yixiang Xu, et al., T-cell receptor mimic (TCRm) antibody therapeutics against intracellular proteins, Antibody Therapeutics, 2019.
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