? ? ? ?來源：醫麥客 ? ? ? ?2020年8月7日/醫麥客新聞 eMedClub News/--近日，據國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網顯示，浙江時邁藥業DNV3注射液的IND臨床試驗申請獲得審批，擬用于治療轉移乳腺癌、胃癌、結直腸癌以及肺癌等疾病。 
? ? ? ?據悉，注射用DNV3是時邁藥業研發管線中第一個獲批的新藥臨床試驗申請（IND），是時邁藥業通過其具有自主知識產權的超大型全人源IGM抗體文庫及抗體藥物研發平臺而開發的抗LAG-3單抗。
腫瘤免疫治療新靶點：LAG-3
? ? ? ?近年來，靶向腫瘤微環境免疫抑制的免疫療法已經在癌癥治療上取得顯著療效，其中最具代表性的則屬PD-1/PD-L1免疫檢查點抑制劑。但是只有25%-30%的腫瘤是采用PD-1/PD-L1通路來實現免疫逃逸的。隨著對免疫檢查點研究的深入，LAG-3被譽為繼PD-1后新一代的腫瘤免疫治療靶點，具有巨大的應用前景。 
▲ LAG-3膜蛋白和LAG-3分泌蛋白（圖片來源：Nature Reviews）
? ? ? ?LAG-3（lymphocyte activation gene 3，LAG3，CD223）是一種免疫檢查點受體蛋白，主要表達在活化的T細胞、NK細胞、B細胞和漿細胞樹突細胞。LAG-3可通過和MHC II分子的結合，下調T細胞的活性。同時，LAG-3也可增強調節性T細胞（Treg）的抑制活性。利用治療性抗體抑制LAG-3，可解除對T細胞的抑制，增強機體免疫應答。 ? ? ? ?法國免疫學家FrédéricTriebel于1990年首次發現LAG-3免疫控制機制，他的研究小組首次證明，可溶性的LAG-3分子能夠通過MHC II信號傳導激活抗原呈遞細胞，促使抗原特異性T細胞反應。然而，關于MHC II分子是否單獨調控LAG-3的抑制功能還存在爭議。據之前的研究表明，LAG-3發揮免疫抑制功能可能是由其他未知配體介導的。 ? ? ? ?2018年12月，耶魯大學陳列平教授團隊在Cell上發表的論文證明了纖維介素蛋白1(Fibrinogen-likeprotein 1, FGL1)是LAG-3的一個重要的功能性配體；并揭示了該LAG-3-FGL1通路是獨立于B7-H1-PD-1通路的另一條腫瘤免疫逃逸通路，阻斷這條通路能和抗PD-1治療起到協同作用。 ▲ LAG-3-FGL1通路（圖片來源：Cell）
? ? ? ?目前已經有不少研究發現，阻斷PD-1靶點的同時阻斷LAG-3通路，能夠協同性的增強免疫反應，抑制腫瘤生長；因此，不少企業研發了LAG-3的拮抗/抑制劑，用于PD-1的聯合療法。
國內外研發進展
? ? ? ?從市場的角度來看，全球在研的抗LAG-3單抗已多達30余款，其中已有1種LAG-3融合蛋白和11種LAG-3抑制劑進入臨床，但尚無同靶點的藥物上市。 ? ? ? ?這些LAG-3抗體，除了時邁藥業的DNV3注射液外，還包括國外百時美施貴寶（BMS）的Relatlimab（BMS-986016）、諾華（Novartis）的LAG525（IMP701）、默沙東（Merck）的MK-4280、再生元（Regeneron）的REGN3767、葛蘭素史克（GSK）旗下Tesaro的TSR-033、F-Star的FS118等；以及國內恒瑞醫藥的SHR-1802、億騰景昂的EOC202、信達生物的IBI110、再鼎醫藥的MGD013、維立志博的LBL-007、科倫博泰的KL-A289等。 ? ? ? ?目前，全球進展最快的是BMS的Relatlimab，其在ASCO公布的全球范圍內的2/3期臨床試驗數據顯示：入組的55位惡性黑色素瘤患者中（其中近一半的患者都接受過3次及以上的治療，包括PD-1抗體，并產生耐藥），對于LAG-3表達量大于1%的25位患者來說，ORR是20%；而對于LAG-3表達量小于1%的患者，ORR僅有7.1%。對于重度難治的患者來說，20%的ORR療效實屬難得。另外，就國內研發進展而言，大多還處于臨床1期階段。
關于時邁藥業
? ? ? ?時邁藥業是一家致力于惡性腫瘤和自身免疫性疾病抗體藥物研發的創新型公司，公司以美國創新研發中心為龍頭，杭州基地為依托，建立了完善的創新型藥物研發體系。成立四年多以來，時邁藥業取得了飛速的發展；除了超大容量的IgM人源抗體文庫這一核心技術，公司還構建了2個完全自主知識產權的雙特異性抗體平臺HBiBody和proBibody，以解決雙抗藥物開發過程中成藥性差、毒副作用大的兩大瓶頸。 ▲ 時邁藥業的雙特異性抗體平臺（來源：公司官網）
? ? ? ?目前，時邁藥業基于其完全自主知識產權的創新型技術平臺，已成功開發出了20余款具有特色和功能差異性、靶向多種實體瘤及免疫性疾病的不同階段的單/雙抗藥物。 ▲ 時邁藥業在研的產品管線圖（來源：公司官網）
? ? ? ?接下來，期待時邁藥業的LAG-3單抗藥物臨床試驗獲得積極進展，讓我們拭目以待吧！
參考資料： 1. CDE官網 2. 時邁藥業官網
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