? ? ? ?來源：藥學速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?上一期我們介紹了B細胞和抗體在適應性免疫系統中的作用，認識到它們是免疫系統對抗外來“侵略者”的不可或缺的一部分。雖然抗體能夠標記病毒，使其易于受到吞噬并降解，并能阻止病毒感染細胞，但抗體對病毒的防御功能也存在一定的缺陷——一旦病毒進入了細胞，抗體便不能與之結合，因此病毒可以在細胞內安然無恙地復制出成千上萬個子代病毒。大自然很早就認識到了這個問題，并找到了相應的解決方案，創造出了獲得性免疫系統的另一成員——著名的殺傷性T細胞。
▉ T細胞 ? ? ? ?一個成年人的體內有大約3000億個T細胞，這一數量已經充分地顯示了T細胞的重要性。從形態上看，T細胞與B細胞非常相似，事實上，在普通顯微鏡下，即使是免疫學家也不能將它們分辨開。和B細胞一樣，T細胞也產生于骨髓，并且在其表面上也具有抗體樣的分子，被稱為T細胞受體(T cell receptor,TCR)。正如B細胞表面的BCR一樣，TCR也是通過混合搭配和組合設計的策略形成的。因此TCR與BCR一樣具有多樣性。同時，T細胞也遵循克隆選擇的原則：當一個T細胞的受體與其同源抗原結合時，該T細胞可增殖形成一個具有相同的抗原特異性的T細胞克隆。完成這一增殖過程大約需要1周，所以和抗體反應一樣，T細胞反應也是較慢且具有特異性的。 圖片1：T細胞 ? ? ? ?盡管T細胞和B細胞之間有很多相似之處，但是二者之間也有著許多重要的差異。例如B細胞是在骨髓發育成熟的，而T細胞則是在胸腺(Thymus)中成熟的。此外，B細胞產生的抗體可以識別任何有機分子，而T細胞則僅僅識別蛋白質抗原。再者，B細胞能以抗體的形式釋放出其受體，而T細胞受體卻緊貼于細胞表面。最重要的是，B細胞可以自己識別抗原，而T細胞則更像是一位年長的英國紳士，僅僅識別那些被其他細胞提呈給它的抗原。 圖片2 ? ? ? ?T細胞有三種主要的類型：殺傷性T細胞(killer T cell)、輔助性T細胞(helper T cell)以及調節性T細胞(regulatory T cell)。殺傷性T細胞是可以摧毀病毒感染細胞的強有力武器。通過識別并殺死那些被病毒感染的細胞，殺傷性T細胞解決了“隱藏的病毒”的問題，即在上一期講解中提到的抗體抵御病毒機制的缺陷。殺傷性T細胞摧毀這些病毒感染細胞的方法是與特異的靶細胞接觸并啟動靶細胞的“自殺程序”。這種“輔助自殺”的方法是針對那些已經感染細胞的病毒的有效的殺傷方式，因為當病毒感染的細胞死亡時，細胞內的病毒也會隨之消亡。 ? ? ? ?第二種類型的T細胞是輔助性T細胞(Th cell)，這一類細胞在免疫系統的隊伍中充當著四分衛的角色。輔助性T細胞通過分泌對其他免疫系統細胞有強大作用的化學信使（細胞因子），指揮著免疫應答的過程。這些細胞因子被稱為白細胞介素2(IL-2)和干擾素γ(IFN-γ)等，這些細胞因子的具體功能會在后面幾期中詳細介紹。現階段我們只需要知道輔助性T細胞是“細胞因子工廠”這一事實即可。 ? ? ? ?第三種類型的T細胞，即調節性T細胞，目前而言還是顯得有一些神秘。調節性T細胞的作用就是防止免疫系統反應過度，但是其具體作用機制目前還沒有完全研究透徹。
▉? 抗原提呈 ? ? ? ?目前已經證實有一種被稱作主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex,MHC)的蛋白在抗原提呈過程中起“提呈”的作用，而T細胞則是用其受體分析確認被提呈的抗原。”histo”意味著組織，這些主要組織相容性蛋白除了作為提呈分子外，還與器官移植中的排斥反應相關。事實上，當你聽到某個腎衰竭的患者在等待一個匹配的腎源時，就是在說移植手術的供體和受體的MHC分子應該匹配。 ? ? ? ?MHC分子有兩類，即MHCⅠ類分子和MHCⅡ類分子。MHCⅠ類分子在機體大多數細胞表面都有分布，但是數量上卻有很大的差別。MHCⅠ類分子就像是一塊廣告牌，告知殺傷性T細胞這些細胞內部的情況。例如，當一個人體細胞被病毒感染后，病毒蛋白的片段——多肽就會裝載到MHCⅠ類分子上，并被運輸到病毒感染細胞表面。通過檢查這些被MHCⅠ類分子展示的蛋白片段，殺傷性T細胞可以用其受體窺探到這些細胞內部的情況，發現該細胞已經被病毒感染并且應該被消滅。 ? ? ? ?MHCⅡ類分子也發揮一種“告示牌”的作用，但這種展示主要針對輔助性T細胞的激活。在機體中，只有一些特定類型的細胞才能產生MHCⅡ類分子，這些細胞被稱作抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC)，比如巨噬細胞就是一種優秀的抗原提呈細胞。在細菌感染過程中，巨噬細胞會吞噬細菌，并將消化了的細菌蛋白片段裝載到MHCⅡ類分子上，以復合物形式展示在巨噬細胞表面。通過T細胞受體的識別，輔助性T細胞可掃描到巨噬細胞MHCⅡ類分子上的細菌感染信息。綜上所述，MHCⅠ類分子可在細胞內出現異常時向殺傷性T細胞發出警告，而MHCⅡ類分子則展示在抗原提呈細胞表面，將細胞外出現異常的消息告知輔助性T細胞。 圖片3：廣告牌 ? ? ? ?盡管MHCⅠ類分子是由一條長鏈（重鏈）和一條短鏈（β2-微球蛋白）所組成，而MHCⅡ類分子由兩條長鏈（α和β）組成，但是我們可以看到這兩類分子還是十分相似的。 圖片4：MHC分子 ? ? ? ?從上面的平面圖很難顯示出這些分子的真實形狀，因此下面我們將展示一些更形象的圖片來幫助大家理解。下圖是T細胞受體視角下一個空的MHC分子的樣子，我們可以看到中間有一個凹槽，可以容納蛋白質片段。 圖片5：空的MHC分子 ? ? ? ?而下圖是填滿了蛋白質片段的MHCⅠ類分子。說它是MHCⅠ類分子是因為肽段剛好填滿了凹槽。目前已經證實MHCⅠ類分子形成的凹槽兩端是封閉的，因此蛋白質片段必須剛好約為9個氨基酸才能填入其中，而MHCⅡ類分子則與之不同。 圖片6：MHCⅠ類分子 ? ? ? ?而在下圖中，肽段溢出了凹槽，這是因為MHCⅡ類分子的凹槽兩端是開放的，因此蛋白質片段的長度約為20個氨基酸時較為合適。 圖片7：MHCⅡ類分子 ? ? ? ?因此MHC分子的結構類似于小面包，而蛋白質片段則類似于其中所夾的維也納小香腸。如果想象我們機體的細胞表面存在著一個個熱狗，那么我們就不會對抗原的提呈感到迷惑了。
▉? 適應性免疫系統的激活 ? ? ? ?由于B細胞和T細胞是如此強有力的武器，因此大自然特別規定在適應性免疫系統發揮功能之前必須要被激活。綜合來看，B細胞和T細胞都被稱作淋巴細胞，它們被激活的方式是免疫學中的關鍵問題之一。為了介紹這個概念，我們需要先了解輔助性T細胞激活的方式。 ? ? ? ?輔助性T細胞激活的第一步是識別被MHCⅡ類分子展示在抗原提呈細胞表面的同源抗原，但是僅識別“告示牌”上的同源抗原是不夠的，激活還需要第二個關鍵信號。第二個信號是非特異性的，即對所有抗原均相同，它涉及到抗原提呈細胞表面的一個蛋白(B7)，該蛋白與輔助性T細胞表面相應受體(CD28)結合時，就形成了第二信號。 圖片8：輔助性T細胞的激活 ? ? ? ?當你使用銀行的保險箱時，你就能體會這樣兩個關鍵結構形成的系統的實例。你有一把特定開啟該保險箱的鑰匙，這把鑰匙只能用于開這把鎖，而不能開別的鎖。而銀行職員則提供第二把鑰匙，這把鑰匙適用于所有的保險箱。只有當兩把鑰匙同時插入保險箱中時，保險箱才能開啟，而單獨使用你特定的鑰匙或銀行職員的鑰匙都無法打開，必須同時需要兩把鑰匙。那么，你覺得為什么輔助性T細胞和適應性免疫系統中的其他細胞需要兩個關鍵信號才能激活呢？答案當然是為了安全，就像你的保險箱一樣。這些細胞是極其強大的武器，因此只能在適宜的時間和場所被激活。 圖片9：雙鑰匙鎖 ? ? ? ?一旦輔助性T細胞被兩個信號系統激活后，它就會迅速增殖，形成一個由能夠識別相同抗原的許多輔助性T細胞組成的克隆。隨后這些細胞逐漸成熟，變成可以產生細胞因子以指揮免疫系統反應的細胞。B細胞和殺傷性T細胞的激活也需要“雙鑰系統”，這一點我們將在另一期單獨講解。
▉ 次級淋巴器官 ? ? ? ?如果你曾思考過獲得性免疫系統是如何在病原攻擊機體時被激活的，你可能都會開始懷疑這是否會發生。畢竟，人的機體中僅有100到1000個擁有針對規定“入侵者”TCR的T細胞，而這些T細胞的激活需要與已經看到“入侵者”的抗原提呈細胞聯絡。假定這些T細胞和抗原提呈細胞分布于全身各處，那么在“入侵”變得一發不可收拾之前，這種情況不太可能出現。幸運的是，為了讓這樣一種系統工作成為可能，大自然設計了次級淋巴器官(secondary lymphoid organ)，其中我們最熟悉的就是淋巴結。你可能對淋巴系統還不是很熟悉，那么下面就讓我們簡單介紹一下。 ? ? ? ?在你的家里有兩套管道系統，一套系統提供來自水龍頭的水，這套系統是由一個水泵提供壓力的加壓系統。而另一套系統是排水管道系統，包括水池、淋浴和衛生間的排泄管。第二套系統沒有壓力，水僅僅是沿著排水溝流，直至流入下水道。這兩套系統的聯系之處就在于廢水的循環和再利用過程。 圖片10 ? ? ? ?人體中的管道系統與此非常類似。我們體內有一套壓力系統即心血管系統，血液在其中由心臟泵向全身各處。但人體還有另一套管道系統——淋巴系統，該系統是無壓力的，其中引流的是由血管壁滲入組織中的液體，即淋巴液。如果沒有這套系統，我們的組織就會充滿液體，看起來就像 “面團寶寶(Pillsbury Doughboy)”一樣。幸運的是，淋巴系統將下肢組織中的淋巴液收集于淋巴管中，并在肌肉收縮的影響下，通過一系列具有單向流動瓣膜的淋巴管，匯集于軀體上部。這些淋巴液以及來自于上部軀體左側的淋巴液會被收集進入胸導管，進而匯入左鎖骨下靜脈，重新循環進入血液。同樣的，來自于上部軀體右側的淋巴液會被收集進入右淋巴導管，進而匯入右鎖骨下靜脈。在下面這張圖中可以看到，淋巴液在回到血液的過程中，經過了一系列的中間站——淋巴結。 圖片11：次級淋巴器官 ? ? ? ?在人體內大約有500個淋巴結，其中有的淋巴結非常小，有的卻和孢子甘藍一樣大。大多數淋巴結由淋巴管相連接，排成鏈狀。入侵的病原如細菌、病毒等，可以被淋巴液帶到附近的淋巴結，而組織中已經攝取了外源抗原的抗原提呈細胞會遷移至淋巴結中，展示它們的“貨物”。同時，T細胞和B細胞會從一個淋巴結遷移至另一個淋巴結，循環往復，尋找和它們“命中注定”的抗原。因此，淋巴結實際上發揮了“約會酒吧”的功能，在這里，T細胞、B細胞、抗原提呈細胞、以及抗原為了交流和激活的目的匯聚在一起。將這些細胞和抗原聚集在淋巴結的狹小空間里，極大地增加了他們相互作用并有效激活適應性免疫系統的概率。 圖片12
▉ 免疫記憶 ? ? ? ?在B細胞和T細胞被激活，增殖形成具有相同抗原特異性的細胞克隆，并擊敗敵人后，它們中的大多數會死亡。這是一件好事，因為我們不需要讓衰老的B細胞和T細胞充滿我們的免疫系統。但另一方面，如果這些經驗豐富的B細胞和T細胞中的一部分能夠留在體內，以防相同的病原體再次入侵機體，這樣也是一件好事。這樣，適應性免疫系統就不用再次從頭開始啟動了。而免疫系統恰好也是這么做的。這些剩下的B細胞和T細胞被稱作記憶細胞(memory cell)，它們的數量較原始的B細胞和T細胞更多，并且更容易被激活。作為免疫記憶的結果，適應性免疫系統在第二次相同病原體攻擊中，反應十分迅速以至于你不會感受到任何的癥狀。
▉自我耐受 ? ? ? ?正如前面所說的，B細胞受體和T細胞受體具有的多樣性使它們能夠識別任何可能的“入侵者”。然而，這種多樣性也引發了一個問題：如果B細胞和T細胞的受體如此多樣，那么它們中的一部分肯定會識別我們自身的分子，比如那些組成我們細胞的分子，或是像胰島素那樣循環于血液之中的蛋白質。如果這種情況真的發生，那么我們的適應性免疫系統將會攻擊我們自己的身體，并且我們可能會死于自身免疫病。幸運的是，大自然已經形成了教會B細胞和T細胞辨別我們自身和危險的“入侵者”的方法。盡管教會B細胞和T細胞耐受我們自身抗原的機制還有待于進一步研究，但是B細胞和T細胞接受到的“教育”是十分嚴格的，畢竟自身免疫病出現的概率還是相對比較低的。
▉固有免疫系統和適應性免疫系統的比較 ? ? ? ?既然我們已經接觸到了免疫系統中的很多主要成員，那么現在就需要強調一下固有免疫系統和適應性免疫系統的區別了，理解這些差異是理解免疫系統如何工作的關鍵。 ? ? ? ?假設你在一個城市里，有人偷了你的鞋，于是你四處尋找一家可以再買一雙鞋的鞋店。你看到的第一家鞋店具有款式多樣、花色各異、大小不一的鞋，并且店家服務周到，能為你提供完全滿足你要求的鞋子。然而當你付款時，你被告知需要等待一周甚至兩周的時間，因為這家鞋店是根據顧客的需求定做鞋，而定做需要時間。但是你現在立刻就需要鞋，你現在是赤腳的，因此在拿到定制鞋之前你至少應該在腳上穿些什么。所以他們把你送到了馬路對面的鞋店，這家鞋店有大多數人需要的大眾尺碼和款式。因此在定制鞋做好之前，你可以在第二家鞋店買一雙鞋幫你度過困難時期。 ? ? ? ?這個過程像極了固有免疫系統和適應性免疫系統工作的情況。固有免疫系統的成員，如巨噬細胞，已經在機體中嚴陣以待，準備好抵御那些我們日常可能遇到的入侵病原發起的攻擊。多數情況下，固有免疫系統可以有效而迅速地應對病原體，以至于適應性免疫系統都沒有被激活。然而在某些情況下，固有免疫系統無法抵御入侵病原，因此需要激活適應性免疫系統才能消滅病原。而適應性免疫系統的激活需要時間，因為B細胞和T細胞都需要通過克隆選擇和增殖來定制。因此，當這些專門設計的細胞正在被制造時，固有免疫系統必須竭盡全力牽制住“入侵者”。 圖片13
▉? 總結 ? ? ? ?本期主要介紹了適應性免疫系統中的T細胞、抗原提呈的過程以及適應性免疫系統激活的過程，這種細胞介導的免疫應答很好地解決了抗體無法處理的細胞內病毒難題。經過這三期的講解，我們應該對免疫系統的概況有了一個大致的了解。從下一期開始，我們將會更進一步，了解更多免疫系統工作的細節，從而加深對免疫系統的理解。敬請期待！To be continued! ? ? ? ?如涉及知識產權請與我司聯系
參考資料: 圖片1：www.google.cn 圖片4,5,6,7,8,11：《How the immune system works》 圖片2,3,9,10,12,13：https://image.baidu.com 參考書：《How the immune system works》 |
