? ? ? ?來源：免疫細胞研究bioworld 一、背景 ? ? ? ?間充質細胞（MCs）是中胚層來源的基質細胞，以提供器官的結構支持、合成和重塑細胞外基質(ECM)以及調節組織的發育、穩態和修復而眾所周知。最近對成纖維細胞間充質細胞的生物學機制的詳細了解表明，它們也顯著參與免疫調節、干細胞維護和血管功能。現在越來越明顯的是，這些功能一旦出現缺陷，就會推動一些復雜疾病的進展，如各種免疫病理、慢性炎癥疾病、組織纖維化和癌癥。 ? ? ? ?MCs在不同組織和器官的結構支持中扮演著重要的角色。現在已經很明顯，無論是在穩態下，還是在炎癥、纖維化和癌癥等病理狀態下，它們的激活受到干擾時，它們都具有額外的重要功能。值得注意的是，這里的激活是指MCs生物物理性質的改變，增殖、遷移和收縮能力的增強，以及炎癥介質、生長因子、ECM成分和重塑酶的產生和分泌。最近來自單細胞轉錄分析的數據顯示，在看似同質的MC亞型之間，在不同組織和疾病狀態中發揮不同的功能，存在著前所未有的異質性。
二、簡介 ? ? ? ?2020年8月3日，來自希臘亞歷山大弗萊明生物醫學科學研究中心的Vasiliki Koliaraki教授和George Kollias課題組在Nature Immunology（IF: 20.479）雜志上發表題為“The mesenchymal context in inflammation, immunity and cancer”的綜述[1]。本文中，作者簡要概述了纖維母細胞間充質細胞在生理和疾病方面的相關作用，并重點介紹了它們在單細胞水平上的異質性以及它們在組織特異性和時空功能多樣性方面的新證據。
三、主要結果 ? ? ? ?1. 間充質細胞的穩態作用 ? ? ? ?駐留間充質細胞，包括不同的成纖維細胞亞群、間充質干細胞和血管周圍細胞，具有重要的穩態功能。它們調節ECM來支持組織結構以及完整性，它們支持正常的血管功能，如血管收縮和血管通透性，在初級和二級淋巴器官和組織中調節免疫內穩態，形成環境維護的干細胞(造血的或上皮性)。它們具有自我更新和多潛能功能，而不同器官中不同的MCs具有器官特異性功能(例如滑液成纖維細胞具有潤滑關節的功能)。 圖1：間充質細胞的穩態作用
? ? ? ?2. 免疫中的間充質細胞 ? ? ? ?免疫反應的激活需要特殊的龕位，即免疫-間充質串擾發生的地方。MCs，特別是LepR+間充質干細胞、周細胞和骨系細胞，是骨髓造血干細胞龕的重要組成部分。它們通過可溶性生態位因子CXCL12、SCF和OPN調控HSCs的成熟。在胚胎發育過程中，血管周圍的MCs通過LTi細胞來源的LTα1β2分化為淋巴組織組織者細胞，從而產生SLO原體。出生后，募集 B細胞和T細胞，誘導SLO分化和LTo分化為成熟間充質細胞群，包括MRCs、FDCs和TRCs。SLO-MC群通過與其他基質細胞相互作用來形成微環境，并通過細胞因子分泌和抗原遞呈來調節免疫細胞反應。外周組織間充質-免疫相互作用導致免疫細胞中組織特異性特征。 圖2：免疫中的間充質細胞
? ? ? ?3. 間充質細胞在傷口愈合、炎癥和纖維化中的作用 ? ? ? ?在組織損傷、炎癥或感染時，常駐間充質細胞群被激活。它們的αSMA表達，以及增殖和ECM成分和促炎介質的產生增加。在組織修復或炎癥消退后，它們要么恢復到原來的狀態，要么通過程序性細胞死亡或免疫介導的殺傷而死亡。在持續刺激、未解決的炎癥和組織修復機制失效的情況下，它們可以被進一步激活，導致ECM的產生增加和纖維化。在某些情況下，一旦激活信號被移除，這個過程是可逆的。在所有條件下，不同的常駐亞群和刺激導致表型和功能上的異質性激活間充質細胞池。 圖3：駐留間充質細胞在傷口愈合、炎癥和纖維化中的作用
? ? ? ?4. 間充質細胞在癌癥中的作用 ? ? ? ?不同的細胞群，包括固定成纖維細胞和周細胞，上皮細胞和內皮細胞，以及骨髓間充質基質細胞，可以被來自癌細胞或腫瘤微環境的多種刺激激活。它們的激活導致腫瘤相關成纖維細胞的產生，這些成纖維細胞表現出與細胞來源、瘤內位置、腫瘤部位和分期以及患者間的差異性相對應的表型和功能異質性。這些不同的亞群，通過產生各種效應分子和細胞間接觸，調節細胞外基質、免疫浸潤和活化、癌細胞增殖、轉移和細胞活力、血管生成和對治療的抗性。非活化或部分活化的成纖維細胞也能表現出抗腫瘤的功能。 圖4：間充質細胞在癌癥中的作用
四、結論和展望 ? ? ? ?MCs存在于幾乎所有的組織和器官中，在穩態、免疫、炎癥、纖維化和癌癥中發揮重要作用。這些功能中最重要的是細胞外基質的重塑和免疫調節，它們影響每個組織的細胞和結構性構造。值得注意的是，免疫調節，包括先天性和適應性免疫反應的調節，慢性炎癥條件的協調和癌癥中的免疫抑制，是MCs在正常和疾病狀態下跨組織的保守功能，表明它們作為非典型的駐留免疫細胞發揮作用。有趣的是，在某些情況下，MCs的特定功能似乎是相互矛盾的，盡管單細胞分析證明，這可以部分歸因于MCs日益被重視的異質性。按照這一思路，在健康和疾病中達成共識并確定不同間充質亞型的功能意義仍然是一項挑戰。然而，很明顯，這種異質性受其在疾病期間的發育來源和細胞來源、組織特異性因素、器官內定位和發育/疾病階段的影響。對這種細胞多樣性的更深層次的理解可能有助于診斷目的，病人分層和治療決策，以及針對個別亞群的特定靶向治療。 原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-020-0741-2
參考文獻： 1. Koliaraki V, Prados A, Armaka M, Kollias G: The mesenchymal context in inflammation, immunity and cancer. Nat Immunol 2020. |
