? ? ? ?來源：藥學(xué)速覽 ▉ 導(dǎo)讀 ? ? ? ?細(xì)菌和病毒等微生物總是在變異，正如細(xì)菌的突變可能使他們能夠獲得抗藥性以抵抗某些抗生素，突變也可能使微生物能夠抵抗或攻擊免疫系統(tǒng)的防御。前八期我們?yōu)榇蠹医榻B了先天性免疫系統(tǒng)是如何抵抗外來入侵的，但是，僅靠先天性免疫系統(tǒng)成員的力量遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足以對付很多無賴病毒，機(jī)體由此選擇了獲得性免疫系統(tǒng)來更好地對付外敵入侵。在下面幾期推送中，我們將集中討論獲得性免疫系統(tǒng)中最重要的一個(gè)成員——B細(xì)胞。 圖1. B細(xì)胞
▉? B細(xì)胞概述 ? ? ? ?像所有血細(xì)胞一樣，B 細(xì)胞來源于骨髓，從干細(xì)胞中分化而來。在人類的整個(gè)生命周期中，每天大約能夠產(chǎn)生10億個(gè)B細(xì)胞，即使是老年人也能源源不斷產(chǎn)生新的B細(xì)胞。在骨髓B細(xì)胞的早期階段，它們選擇了基因片段編碼了兩種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，組成了B細(xì)胞受體（BCRs），這些受體在B細(xì)胞的表面占據(jù)位置。 ? ? ? ?抗體分子的結(jié)構(gòu)幾乎與B細(xì)胞受體的結(jié)構(gòu)相同，唯一的區(qū)別是抗體的重鏈末端缺乏錨定于細(xì)胞膜的蛋白序列。（這個(gè)地方不要混淆哦，后面講的都是錨定在B細(xì)胞表面的受體分子，不是游走的抗體哦，雖然結(jié)構(gòu)都是很類似的Y型結(jié)構(gòu)）由于缺乏這種序列，抗體分子不能夠錨定在B細(xì)胞表面，而會(huì)被運(yùn)出B細(xì)胞，從而自由地到達(dá)全身各處行使職責(zé)。 圖2. B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體攻擊外來入侵分子
▉? B細(xì)胞受體（BCR） ? ? ? ?想知道B細(xì)胞是如何選擇基因片段來制備B細(xì)胞受體嗎？如果你喜歡賭博的話，你一定會(huì)覺得這個(gè)問題很有趣。BCR由兩種蛋白質(zhì)組成——重鏈（Hc）和輕鏈（Lc），每一種蛋白質(zhì)都由特定的基因片段編碼而來。最終編碼形成Hc的基因片段位于第14號(hào)染色體上，我們知道每個(gè)B細(xì)胞都有兩條14號(hào)染色體（一條來自于你的母親，一條來自于你的父親），而每個(gè)B細(xì)胞只能產(chǎn)生一種BCR或抗體，這就帶來了一個(gè)問題：當(dāng)有兩組Hc基因片段時(shí)，B細(xì)胞該如何選擇讓哪一組Hc基因片段表達(dá)呢？B細(xì)胞只有“沉默”另一條14號(hào)染色體上的基因片段才可以防止B細(xì)胞同時(shí)產(chǎn)生兩種不同的Hc蛋白。 第14號(hào)染色體（圖中紅色標(biāo)出）
? ? ? ?當(dāng)然，大自然母親完全可以選擇讓其中一條14號(hào)染色體成為“假染色體”，讓另一條染色體永遠(yuǎn)被使用于表達(dá)蛋白質(zhì)——但是大自然母親沒有那樣做，那太無聊了。相反，她想出了一個(gè)更貼心更刺激的方案：想象一下兩條染色體在玩紙牌游戲，在這個(gè)游戲中，每條染色體都要設(shè)法完成重排基因片段的工作，直到這種排列能夠正常工作。最先完成游戲的玩家是勝利者，這是一個(gè)“贏者至上”的游戲 兩條14號(hào)染色體在“玩游戲”
? ? ? ?我想讀者們應(yīng)該還記得，我們在第二期的免疫系統(tǒng)概述的推送中就曾粗略地提到，形成編碼重鏈蛋白Hc的基因需要把四種分隔開的基因片段（V、D、J 和 C）重組在一起。這些片段在第 14 號(hào)染色體上線性排列， 并有多個(gè)拷貝。 基因片段重排
? ? ? ?在這個(gè)紙牌游戲中，14號(hào)染色體玩家首先選擇一個(gè)可能的D和J片段，然后通過刪除他們之間的DNA序列將他們兩個(gè)片段相連接，然后再從眾多V片段中選擇其中一個(gè)V片段，通過刪除V片段與DJ片段之間的DNA序列將V片段連接到DJ片段上。緊挨著J片段的是編碼各種恒定區(qū)的基因片段（CM、CD等）。默認(rèn)情況下，IgM和IgD的恒定區(qū)被用來產(chǎn)生 BCR，因?yàn)樗鼈兾挥诰€性排列的前端。免疫學(xué)家把這種基因片段的連接稱之為基因重排，但它實(shí)際上更多的是剪切和粘貼而不是重排。無論如何，結(jié)果是所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區(qū)基因片段在14號(hào)染色體上彼此相鄰。 所選擇的 V、D、J 基因片段和恒定區(qū)基因片段在14號(hào)染色體上彼此相鄰
? ? ? ?接下來，必須對重排的基因進(jìn)行檢測。我們知道，當(dāng)核糖體遇到三個(gè)終止密碼子（UAG,UAA,UGA）中的任何一個(gè)時(shí)，蛋白質(zhì)翻譯將停止，因此如果基因片段沒有正確地連在一起，蛋白質(zhì)翻譯體系就遇到終止密碼子，并終止蛋白質(zhì)翻譯過程。 ? ? ? ?事實(shí)上，你可以推算出每個(gè)玩家有多大的機(jī)率能夠裝配出能產(chǎn)生全長Hc蛋白的基因片段組合。免疫學(xué)家把這種基因片段組合稱為“產(chǎn)生性重排（productive rearrangement）”。在這個(gè)游戲中，如果其中一條染色體玩家發(fā)生了產(chǎn)生性重排，該染色體就可用來構(gòu)建Hc蛋白，成功表達(dá)的Hc蛋白隨后被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞表面，在那里“游戲結(jié)束”的信號(hào)會(huì)傳遞給另一條游戲失敗的染色體玩家。 ? ? ? ?由于每個(gè)染色體玩家都只有九分之一的成功幾率，或許你可能會(huì)想，如果兩條染色體都不能正確組裝基因片段、不能形成產(chǎn)生性重排會(huì)怎么樣？答案是，B細(xì)胞會(huì)死亡。是的沒錯(cuò)，B細(xì)胞會(huì)選擇自殺！這是一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的游戲，不能表達(dá)受體的B細(xì)胞是完全沒用的，因此它會(huì)選擇自殺。 ? ? ? ?如果Hc基因的重排是有效的（productive），（不要亂哦，前面說的是重鏈哦，重鏈搞定后才到下面要講的輕鏈）輕鏈（Lc）“玩家”將進(jìn)入游戲。Lc參與的游戲規(guī)則與Hc參與的游戲規(guī)則類似，但必須還要通過一個(gè)額外的測試才能夠獲勝——完整的重鏈蛋白和輕鏈蛋白必須恰當(dāng)?shù)亟Y(jié)合在一起才能形成完整的抗體。如果B細(xì)胞不能產(chǎn)生性重排生成重鏈和輕鏈，或者重鏈和輕鏈蛋白不能正確匹配，B細(xì)胞就會(huì)自殺。 B細(xì)胞受體結(jié)構(gòu)
? ? ? ?這項(xiàng)競賽游戲的結(jié)果是，盡管一個(gè)B細(xì)胞表面可以表達(dá)多達(dá)10萬個(gè)BCR，但每個(gè)成熟的B細(xì)胞都只能產(chǎn)生僅一種BCR或抗體，而這種BCR或抗體僅由一種重鏈和輕鏈匹配組成。然而，由于上述提到的“混合匹配策略（mix and match strategy）”，每個(gè)B細(xì)胞最終用于編碼表達(dá)Hc和Lc的基因片段不同，因此不同B細(xì)胞上的B細(xì)胞受體是不同的，以至于我們體內(nèi)的大量的B細(xì)胞能夠識(shí)別出任何可能存在的分子。這樣一個(gè)簡單的“游戲”方案能夠創(chuàng)造出如此多樣的BCR，真是令人震驚。
▉? 小結(jié) ? ? ? ?在這一期推送中，我們詳細(xì)為大家介紹了B細(xì)胞及B細(xì)胞受體。B細(xì)胞通過“混合匹配策略（mix and match strategy）”來選擇出最終用于編碼BCR重鏈和輕鏈蛋白的基因片段，機(jī)體內(nèi)不同的B細(xì)胞創(chuàng)造出不同的BCR，以幫助我們抵御復(fù)雜多樣的入侵分子。在了解了BCR后，你是否開始好奇B細(xì)胞是如何通過BCR傳遞信號(hào)的？在下一期推送中，我們將為大家解答。 ? ? ??如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請與我司聯(lián)系
參考資料: 參考書：《How the immune system works》、《免疫學(xué)概覽》 注：圖片來源于參考書及網(wǎng)絡(luò)。文章無商業(yè)用途，僅用來傳遞知識(shí)，如有版權(quán)問題，聯(lián)系公眾號(hào)刪除。 |
