來源：華人抗體協(xié)會?????? 發(fā)布時間：2017-12-05
全球范圍內，生物藥，尤其是抗體類藥物，經(jīng)過多年的基礎研究和技術積累，已經(jīng)開始迸發(fā)其生命力，成為藥物領域中最有活力和前景的一個分支。即使不包括單抗biosimilar，在全球范圍已經(jīng)獲批上市的抗體類抗體藥至少有85個，銷售額有望在今年突破千億美元大關，整個領域一派欣欣向榮。
而在國內，伴隨著政策的支持、資本的青睞和大批技術人才歸國創(chuàng)業(yè)，抗體類藥物的研發(fā)和產業(yè)化也在近幾年迅速崛起，技術水平不斷提高，產業(yè)規(guī)模不斷擴大。
研發(fā)水平的提高，加之海歸人才的國際視野，讓整個行業(yè)將從研發(fā)到銷售各個環(huán)節(jié)的思維高度從國內逐步提升至全球。而向美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）申請新藥的臨床研究申請（IND），是這一趨勢的重要體現(xiàn)之一。
筆者就對到目前為止國內已成功申報美國IND的抗體類新藥研發(fā)項目及其研發(fā)企業(yè)做一個匯總，并作簡要分析，希望能借此以管窺豹，透視中國生物醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢。
【整體狀況】
務實、差異化的國內研發(fā)布局
截至目前，筆者共收集到11款國內藥企申報美國IND成功的抗體類藥物。
從企業(yè)來看，申報的企業(yè)既有恒瑞醫(yī)藥、康弘藥業(yè)這樣的轉型的傳統(tǒng)企業(yè)，也有康寧杰瑞、百濟神州這樣的初創(chuàng)公司，表明生物藥（尤其是抗體類藥物）的科學性和市場潛力已經(jīng)得到國內醫(yī)藥界的普遍認同。
從所申報藥物的靶點選擇來看，都是較為熱門的靶點，并沒有明顯的創(chuàng)新。但是，仔細分析可以發(fā)現(xiàn)，這些藥物與已上市或在研的大部分同靶點藥物相比，大部分還是做了一定程度的差異化。比如：
康寧杰瑞/思路迪的KN035的結構為單域抗體，這在已知的上市和臨床在研同靶點抗體藥物中，尚屬唯一。經(jīng)過驗證，KN035能夠常溫保存，并且臨床試驗中的給藥方式采用的是皮下注射，優(yōu)勢比較明顯。
同是可治療治濕性年齡相關黃斑變性的Fc融合蛋白，康弘藥業(yè)的康柏西普（Conbercept）相比于再生元開發(fā)的Aflibercept，對融合蛋白受體部分的結構做了調整。
復宏漢霖的HLX06為抗VEGFR2單克隆抗體。相對于同靶點的上市單抗，禮來的Ramucizumab HLX06的抗原結合表位不同，在規(guī)避專利的同時，有望通過改變抗體的作用機制實現(xiàn)治療效果的差異化。
百濟神州的BGB-A317，則是在Fc段作了工程改造，消除了Fc段與其受體的結合能力，削弱Fc段引起的抗體依賴細胞吞噬作用（ADCP）效應，從而有望進一步降低抗體潛在的毒副作用；同時，抗體的耐高溫和耐酸能力也得以提高。
可以看出，這些差異化策略，有些體現(xiàn)在靶蛋白結合位點的選擇上，有些體現(xiàn)在藥物結構的選擇和改造上，最終的目標都是讓藥物獲得一定的臨床優(yōu)勢，確保其能夠在激烈的競爭中占據(jù)一席之地，也就是我們所理解的“me-better”。這對于方興未艾的國內生物醫(yī)藥行業(yè)來說，是一個比較務實的策略。
從臨床申報的角度看，部分藥物第一次臨床申報時選擇澳大利亞，比如百濟神州的BGB-A317、健能隆的F-627，這是因為澳洲的臨床申報時間較短、費用較低，并且臨床數(shù)據(jù)可以獲得美國和歐盟的認可。這對于研發(fā)競爭激烈的藥物，或者研發(fā)經(jīng)費相對緊張的初創(chuàng)企業(yè)，是個絕佳的選擇。其他多數(shù)藥物是逐步選擇向FDA和國內CFDA同時申報，尤其是在中國已經(jīng)加入ICH的大背景下，相信這種中美雙報方式將成為國內企業(yè)未來的主要申報方式。
【亮點品種】
值得期待的創(chuàng)新項目詳析
恒瑞SHR-A1403（抗c-met抗體藥物偶聯(lián)物）
看點： ADC產品，與全球其他c-met在研ADC項目比有技術優(yōu)勢
在11款國內藥企申報美國IND成功的抗體類藥物中，恒瑞的SHR-A1403是唯一一款抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。其靶點為酪氨酸激酶受體c-met，是一個在多種類型癌細胞表面高表達的生長因子受體，參與癌癥的發(fā)生和惡化。
從目前c-met靶點的藥物研發(fā)情況來看，失敗率較高。小分子方面，在研項目較多，已上市的藥物如Crizotinib等，均為多種酪氨酸激酶抑制劑，并非靶向性藥物；抗體方面，還沒有藥物獲批，普遍處于臨床早期，進展最快的羅氏的Onartuzumab也在Ⅲ期折戟。分析可能的原因主要是：1）c-met這個靶點的激活機制較為復雜，簡單地阻斷它與配體的結合不一定能抑制它的活化；2）其下游的信號通路與其他靶點（如EGFR）下游的信號通路有交叉或代償作用，這使得藥物對它的抑制效果會被削弱。
因此整體看來，c-met靶點藥物的單藥治療不是一個有效的手段。目前常用的改進方法包括與其他抗癌藥物聯(lián)合使用、研發(fā)雙特異性抗體，以及開發(fā)ADC藥物。
ADC藥物的特點在于，這種治療策略并不要求抗體發(fā)揮功能，而只是需要它能夠特異性地結合抗原并引起細胞內吞，將小分子藥物精確地帶到腫瘤細胞內部并釋放。因此，理論上來說，只要癌細胞高表達c-met，ADC藥物就可以對其進行精確殺傷。這是一個非常巧妙的設計。目前，針對c-met這個靶點的在研ADC藥物筆者已知的有3個，即艾伯維的ABBV-399、Sorrento的STI-0602和恒瑞的SHR-A1403。其中進度最快的是ABBV-399，目前處于Ⅰ期臨床。
SHR-A1403抗體部分是利用抗原免疫小鼠制備雜交瘤，篩選陽性克隆，再通過人源化改造得來；毒素部分用的是恒瑞自主研發(fā)的新毒素。3個在研藥物中，只有SHR-A1403采用的是定點偶聯(lián)技術，這有助于控制藥物的DAR（Drug Antibody Ratio）值和純度。前期的功能實驗證明，SHR-A1403能夠有效殺傷特異性表達c-met蛋白的癌細胞系且效果明顯強于單獨的抗體，而對c-met不表達或低表達的細胞系則沒有明顯的殺傷作用；動物實驗也證明了SHR-A1403能夠有效抑制多種移植瘤的生長，且效果明顯強于單獨的抗體。
基于以上明顯的功能和后續(xù)的一系列安全評價數(shù)據(jù)，以及CMC等其他必要的材料，恒瑞于去年12月向FDA提出SHR-A1403的臨床試驗申請。
今年1月份，恒瑞醫(yī)藥發(fā)布公告，其位于美國的控股孫公司Hengrui
Therapeutics Inc.收到FDA的書面通知，可以開展SHR-A1403的藥物臨床試驗。它是國內研發(fā)的第一個獲FDA批準臨床試驗的ADC藥物。
目前，從ClinicalTrials.gov上還無法查到SHR-A1403的臨床試驗信息，猜測該項目尚處在準備階段。從在研藥物的適應癥來看，涵蓋了多種癌癥，并且包括了胃癌、肝癌等國人高發(fā)的癌癥。因此，該藥物若能夠在臨床上證明其安全性和有效性，其市場前景是比較廣闊的。
健能隆F-627（貝格司亭，G-CSF-Fc融合蛋白）
看點：第三代產品，但長效G-CSF類競爭激烈，Ⅲ期臨床結果是關鍵
G-CSF（granulocyte colony-stimulating factor，粒細胞集落刺激因子），被認為是促進中性粒細胞發(fā)育和從骨髓向外周釋放的關鍵因子，能夠通過激活其受體調控中性粒細胞的早期發(fā)育、存活、遷移和活化。因此，G-CSF理論上可用于治療各種原因導致的中性粒細胞缺失。
而F-627就是一款重組人G-CSF-Fc融合蛋白，有望用于化療引起的嗜中性粒細胞減少癥的治療。它利用了健能隆的雙分子技術平臺，將人源的G-CSF分子與抗體的Fc段（IgG2亞型）相連。由于Fc段可以通過鏈間二硫鍵形成二聚體，因此一個藥物分子里包含兩個G-CSF分子。
實際上，重組G-CSF蛋白并不是一類新穎藥靶的藥物。早在1991年，F(xiàn)DA就批準了安進的Filgrastim，即第一代重組人G-CSF，用于中性粒細胞減少癥的治療。由于分子的體內半衰期較短，因此需要每次化療后多次注射。之后，安進對Filgrastim進行聚乙二醇化（PEG）修飾，得到第二代重組人G-CSF（pegfilgrastim，Neulasta）（于2002年上市，2016年全球銷售額46億美元），其半衰期得以延長，每次化療后僅需一次注射，但與G-CSFR的親和力由于N端的PEG修飾而降低。目前在研的長效重組人G-CSF（包括Sandoz和Coherus的產品）都是第二代的仿制型。而健能隆的F-627則屬于第三代。融合的Fc的作用除了延長分子的半衰期之外，還由于攜帶兩個G-CSF而能夠促進G-CSFR的二聚化，從而增強對下游信號的激活作用。
2011年于澳大利亞完成的Ⅰ期臨床試驗中，F(xiàn)-627顯示了良好的安全性和藥代動力學特點；國際多中心Ⅱ期臨床試驗（美國的臨床試驗于2012年5月獲FDA批準，整個試驗于2014年10月結束）的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)-627的治療效果不劣于對照藥Neulasta，半衰期比對照藥略長。
國際Ⅲ期臨床申報于2016年5月得到FDA批準。該試驗由兩部分構成：GC-627-04和GC-627-05。GC-627-04是第一階段，已于去年12月啟動，是將F-627與安慰劑進行對照的一項隨機、多中心、雙盲試驗，評估F-627的安全性與有效性，目前已在美國和歐洲多個國家完成患者入組。GC-627-05是第二階段，是對比F-627與對照藥Neulasta的安全性和有效性的隨機、多中心、開放標簽試驗。10月10日，健能隆收到FDA回復，F(xiàn)DA通過“特殊方案評估”（Special Protocol Assessment，SPA）程序，與健能隆就GC-627-05方案達成具有約束力的協(xié)議，同意其使用“特殊方案評估”開展Ⅲ期臨床試驗。
“特殊方案評估”是FDA建立的一個對在研藥物臨床試驗方案進行提前探討和確定的程序，探討內容包括臨床試驗方案的設計、入組病人的篩選、主要和次要終點的判斷、臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析等試驗設計的各個環(huán)節(jié)，這些環(huán)節(jié)相關細節(jié)的確定將有助于未來的臨床試驗滿足新藥獲批所需的監(jiān)管要求。新藥研發(fā)單位與FDA就上述計劃達成一致性協(xié)議后，“特殊方案評估”的程序獲得通過，新藥研發(fā)單位將按照FDA批準的臨床方案進行試驗。這有助于提高新藥的上市申請的成功率。因此，對于F-627的臨床試驗及未來的上市申請，我們應該給予更多的期待。
目前的長效G-CSF類藥物市場競爭較為激烈，國內外有多家企業(yè)的產品已上市或在研。若想占據(jù)一定的市場份額，F(xiàn)-627必須在Ⅲ期臨床表現(xiàn)出色，尤其是在GC-627-05方案中，需要證明自己不劣于甚至明顯優(yōu)于對照藥；在上市后，還要注重學術推廣和銷售渠道的建設。
健能隆F-652（普羅納亭，IL-22-Fc融合蛋白）
看點：全球首創(chuàng)生物藥，在同類藥物和疾病市場的競爭中均占優(yōu)
F-652是健能隆的另一款細胞因子融合蛋白藥物，是將重組人白介素-22（IL-22）與抗體Fc段融合表達。
IL-22的功能較為廣泛，在多個器官的功能維持、損傷修復等過程中扮演重要的角色。因此，F(xiàn)-652作為重組的IL-22，有望用于治療多種器官損傷和炎癥疾病。
F-652于2013年在澳大利亞完成了以健康志愿者為受試者的F-652臨床Ⅰ期試驗。結果顯示，F(xiàn)-652具有良好的安全性、預期的藥代動力學和誘導生物標志物的特性。目前，在澳大利亞和中國開展的藥物安全性和藥代方面的評價工作已經(jīng)完成，另有一個Ⅰ期試驗計劃在中國開展，用于檢測該藥物在急性胰腺炎患者體內的藥效。2015年5月，F(xiàn)-652獲FDA批準臨床試驗。目前兩個Ⅱ期臨床試驗已經(jīng)在美國進行，分別是：NCT02655510，健能隆與美國梅奧醫(yī)院合作，評估藥物在急性酒精性肝炎患者體內的安全性和有效性；NCT02406651，健能隆與美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心合作，F(xiàn)-652與系統(tǒng)性的系統(tǒng)性皮質類固醇激素（Systemic Corticosteroids）聯(lián)合，用于接受造血干細胞移植的患者新近診斷的伴發(fā)Ⅱ～Ⅳ級下消化道癥狀急性移植抗宿主病的治療。
F-652是健能隆具有自主知識產權的全球首創(chuàng)生物藥（first-in-class）。從筆者的搜索結果來看，目前臨床在研的重組IL-22除了F-652，只有羅氏的RG-7880，處在Ⅰ期臨床，所選的適應癥為潰瘍性結腸炎和糖尿病足潰瘍。因此，從同類型藥物的競爭情況來看，F(xiàn)-652的增長空間很大；放置于整個疾病市場的競爭中，F(xiàn)-652可以憑借其良好的靶向性、靶點特異性和體內藥代特征，在特定的細分市場擁有競爭力。基于器官損傷、炎癥這些類型疾病的巨大患者基數(shù)，這一類的藥物的市場前景值得期待。
結語>>>
筆者認為，國內目前涉足抗體類藥物研發(fā)的企業(yè)按性質大致可分為3類：一是由風險資本支撐的初創(chuàng)企業(yè)，如康寧杰瑞等；二是傳統(tǒng)企業(yè)與新技術、與海歸人才合作成立的子公司，如麗珠單抗和復宏漢霖等；三是處在轉型中的傳統(tǒng)企業(yè)（包括內部研發(fā)和外部股權投資/并購），如恒瑞醫(yī)藥、天士力。目前申報IND成功的國內企業(yè)，囊括了以上三種類型，顯示國內醫(yī)藥行業(yè)對抗體類藥物技術和市場的普遍重視。
當然，國內的抗體藥物行業(yè)尚處在起步階段，目前的靶點選擇基本集中在少數(shù)熱門靶點上。在早期，這樣的策略是可行的，因為國內市場需求由于支付能力和進口藥物審批速度的制約而遠未得到滿足。開發(fā)同靶點藥物和生物類似藥風險更小，理論上可以降低成本從而降低藥價，惠及國內患者。
但是，隨著中國加入ICH以及中國對于進口藥品審評速度的大幅增加，目前這種相對低層次的研發(fā)很難持續(xù)。首先，在擁有患者比例（共性）和支付能力（特性）兩個天花板的國內醫(yī)藥行業(yè)中，這樣的扎堆研發(fā)免不了讓人有產能過剩的擔憂；而且中國作為全球第二大經(jīng)濟體，整個行業(yè)停留在“me-too”或者極其有限的創(chuàng)新程度上，也必然受人詬病。
不過整體環(huán)境正在變好，政府的多項政策措施在為新藥研發(fā)掃除障礙，企業(yè)和資本市場對新藥研發(fā)投入更多，海外人才一批批歸國。這一切，都預示著整個行業(yè)和抗體藥物產業(yè)將會有更好的發(fā)展。
筆者認為，在未來，抗體藥物領域需要在如下幾個方面持續(xù)努力：第一，理性進行同靶點藥物和生物類似藥的研發(fā)，通過合理地降低成本來讓患者受惠；第二，注重靶點和技術創(chuàng)新，在為企業(yè)尋求生存之道的同時，開拓藥物能夠覆蓋的疾病領域，尋求有效的差異化，讓更多的疾病有藥可治，讓更多患者的生活質量有所提高。
我們相信中國抗體藥的明天會更好！
