? ? ? ?來源：細胞王國 ? ? ? ?健全的免疫系統有三大功能，這決定了免疫系統的工作效率，進而決定一個人的免疫力高低。 ? ? ? ?本系列撰文《免疫系統三大功能》，將帶您探尋免疫系統發揮功效的三大能力：免疫監視、免疫應答、免疫記憶，看人體免疫系統是如何分步執行任務，完成清除細菌、病毒等病原體，從而來保護人體健康的。 ? ? ? ?古希臘歷史學家在描述古雅典的瘟疫時說過，“一個人不會遭受瘟疫的兩次攻擊”。 ? ? ? ?這個說法在當代，也是非常流行的。小時候出過水痘的朋友，一定都聽過長輩安慰，“別怕癢，只要熬過去，以后不會再被折磨了”。 ? ? ? ?過去，我們不清楚這種“免死金牌”的原理。現在，我們知道，身體會“記住”曾經得過的病，這種類似情報部門的職能，是免疫系統的“免疫記憶”功能實現的。 △? 接種疫苗就是利用細胞的免疫記憶功能 ? ? ? ?所謂“免疫記憶”，就是在免疫的過程中，無論是先天免疫，還是獲得性免疫，一旦與某種異物攜帶的抗原發生反應后，如果再一次接觸同樣的抗原刺激，就可以快速啟動二次免疫，發揮更強的免疫應答。 ? ? ? ?我們既有可能在第一次成功清除一種異物后，未來再次感染它；也可能在第一次對異物發起打擊后，只是讓病原體偃旗息鼓，悄悄潛伏在身體里，等待“重生”的機會。 ? ? ? ?無論是徹底清除，還是暫時壓制，“免疫記憶”都是完善我們免疫系統的重要一環。 ? ? ? ?先天免疫、獲得性免疫階段，實現“免疫記憶”功能的細胞自然不同，并且“先天免疫也具有免疫記憶”，這可以算得上是科學最近幾年的大發現了。 ? ? ? ?就讓我們依據不同階段，來探索一下免疫記憶的神奇之處。 一.記憶T細胞 ? ? ? ?當身體中異物的信息密碼，由免疫監視發現后，通過抗原遞呈傳送至了獲得性免疫階段，此時，身體中的初始T細胞（na?ve T cell）開始慢慢覺醒，經過活化刺激，初始T細胞會變身效應T細胞（effector T cell），效應T細胞開始執行免疫應答的功能，清除體內的病原微生物，任務結束之后，效應T細胞不需要也不會無止境地擴增，大部分會選擇凋亡，余下的部分會變為記憶T細胞（memory T cell），成為免疫記憶保留下來，數月，數年，甚至幾十年。 ? ? ? ?那么，簡單理解，T細胞的一生，就是從初始T細胞——效應T細胞——記憶T細胞的過程。 ? ? ? ?記憶T細胞的存在，是疫苗出現的基礎。我們用人工減毒的或者滅活的病原體，刺激人體產生針對此種病原體的記憶T細胞，在再次接觸病原體時能夠快速免疫應答。 ? ? ? ?記憶T細胞來源于效應T細胞，還是初始T細胞？這個淵源由《Nature》蓋棺定論[1][2]。 ? ? ? ?科學家們向DNA中插入甲基團來監測，甲基化的改變是與基因表達的降低密切相關的。之后，通過分析初始T細胞、效應T細胞和記憶T細胞中的甲基化情況，發現記憶T細胞是起源于一小部分效應T細胞，雖然記憶T細胞暫時不表達效應分子，但在遇到病原體時，是可以再度活化、再次分裂的。 ? ? ? ?同屬獲得性免疫，B細胞卻貌似不是采用這樣的方式保存自己的記憶，這也是細胞免疫和體液免疫各具特色的原因之一。 二.記憶B細胞 ? ? ? 與記憶T細胞的區別在于，B細胞的一生，是從初始B細胞——效應B細胞 & 記憶B細胞，效應B細胞也叫做漿細胞，是產生抗體的。 ? ? ? 所以說，B細胞的活化是分工明確的，當被一個陌生的抗原接觸后，初始B細胞（na?ve B cell）大量增殖，其中多數分化為效應B細胞（effector B cell）去解決異物，其余少部分則分化為記憶B細胞（memory B cell），只負責記憶敵人的信息，存活數年，甚至終生。 ? ? ? ?發表在《Nature Immunology》的研究[3]，揭示了B細胞活化后的明確分工機制：在初始免疫應答的時候，有一部分活化產生的記憶B細胞在生發中心（germinal centers），經歷了體細胞高頻突變和親和力成熟，這通常使得它們比未突變的前體具有更高的抗原親和力。 
三.NK細胞與免疫記憶 ? ? ? ?NK細胞是先天性免疫細胞，而先天免疫也具有免疫記憶這一功能，實在是顛覆了科學家的傳統認知，這一結果被刊登在《Science Immunology》雜志上[4]，人類首先觀察到NK細胞在體內也能夠形成接觸抗原的“記憶”功能，并且長達幾十年。 ? ? ? ?其中，NK細胞與記憶T細胞、記憶B細胞都不同，它不僅僅是抗原介導的免疫記憶（記憶T/B細胞的記憶模式），它還能“記住”炎癥細胞因子的特殊環境。這種特殊性，造成NK細胞可以在下次碰到相同抗原體時就發動快速攻擊，還可以在感受到相似的炎癥環境后，就產生強烈的殺傷功能。 ? ? ? ?科學家采用了一種小鼠模型，在該模型中，小鼠的免疫細胞被人類免疫細胞取代，因此具有“人源化”的免疫系統。然后，將部分小鼠暴露在艾滋病毒包膜疫苗中，接著，他們從小鼠的肝臟和脾臟中提取到了NK細胞分別培養，然后將培養后的細胞暴露于另一種HIV包膜、流感病毒之后，或者什么都不接觸。 ? ? ? ?結果如下圖所示，這些NK細胞再次接觸艾滋病毒包膜蛋白后，能夠啟動非常強烈的反應，對其它蛋白則是有限的或者無反應。 ? ? ? ?NK細胞也因為有了情報系統——“免疫記憶”的加持，在免疫系統整體中將擁有越來越重要的地位，成為免疫治療領域下一個亟待投入熱情的細胞類型。 ? ? ? ?無論是T細胞、B細胞還是NK細胞，都是十分聰明的細胞，在它們擁有各自主要功能的同時，它們還能夠保存自身的實力，培養一部分記憶細胞，實現“免疫記憶”的情報功能，在下一次遇到相同細菌、病毒入侵，或者正常細胞相似變異時，能夠快速啟動免疫應答，筑起健康的長城。 ? ? ??如涉及知識產權請與我司聯系
參考文獻： [1]Akondy RS, Fitch M, Edupuganti S, et al. Origin and differentiation of human memory CD8 T cells after vaccination[J]. Nature. 2017; 552(7685):362–367. [2]Youngblood B, Hale JS, Kissick HT, et al. Effector CD8 T cells dedifferentiate into long-lived memory cells[J]. Nature. 2017; 552(7685):404–409. [3]Shinnakasu, R., Inoue, T., Kometani, K., Moriyama, S., Adachi, Y., Nakayama, M., Kurosaki, T. Regulated selection of germinal-center cells into the memory B cell compartment[J]. Nature Immunology, 17(7), 861–869.? [4]Nikzad R, Angelo LS, Aviles-Padilla K, et al. Human natural killer cells mediate adaptive immunity to viral antigens[J]. Sci Immunol. 2019; 4(35):eaat8116. |
