? ? ? ?來源：芒果先生聊生信 ? ? ? ?T細(xì)胞從骨髓遷移至胸腺的造血干細(xì)胞逐步分化，并經(jīng)過陰性選擇、陽性選擇以及基因重排等，分化為成熟的naive T細(xì)胞，進(jìn)入外周免疫器官，最終分化發(fā)育會(huì)成為各種T細(xì)胞亞群，并被招募至腫瘤部位。 ? ? ? ?盡管我們一直在強(qiáng)調(diào)外周免疫≠腫瘤微環(huán)境的抗腫瘤免疫，但是腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)意味著外周免疫已經(jīng)出現(xiàn)漏洞。因?yàn)槟[瘤的形成是腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞長(zhǎng)期博弈的結(jié)果，結(jié)局就是腫瘤細(xì)胞勝利了，否則就不會(huì)出現(xiàn)腫瘤了。CTL殺傷腫瘤細(xì)胞的過程總是被津津樂道，但是該過程主要發(fā)生在腫瘤出現(xiàn)的早期以及治療階段。該部分內(nèi)容的理論基礎(chǔ)是Thomas和Bernet基于科研和臨床提出的免疫監(jiān)視（immunesurveillance）學(xué)說，即免疫系統(tǒng)能持續(xù)地監(jiān)視體內(nèi)出現(xiàn)的異常細(xì)胞，識(shí)別并摧毀它們。該學(xué)說從免疫學(xué)角度提出機(jī)體如何防治腫瘤發(fā)生的機(jī)制，但是無法解釋某些腫瘤發(fā)生機(jī)制及其與機(jī)體免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系。 ? ? ? ?2002年Dunn和Schreiber等提出腫瘤免疫編輯學(xué)說，分三個(gè)階段（3E法則）：清除期(elimination)、平衡期(equilibrium)和逃逸期(escape)。 清除期即傳統(tǒng)意義上的免疫監(jiān)視過程；平衡期指腫瘤細(xì)胞與免疫系統(tǒng)相互作用處于相持狀態(tài)；逃逸期是指在與免疫系統(tǒng)的相互作用中，腫瘤細(xì)胞已經(jīng)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，并開始惡性增殖的階段。因此，腫瘤細(xì)胞的出現(xiàn)意味著外周免疫已經(jīng)出現(xiàn)漏洞。 ? ? ? ?盡管外周免疫對(duì)腫瘤微環(huán)境影響甚微，但是腫瘤卻可以通過多種方式抑制外周免疫的抗腫瘤作用，比如表達(dá)T細(xì)胞抑制性受體的配體蛋白，這也是免疫治療的基礎(chǔ)。 ? ? ? ?除了表達(dá)抑制性分子，腫瘤細(xì)胞還可以通過“囚禁”T細(xì)胞，分泌含有PD-L1的外泌體，影響代謝等多種方式，抑制T細(xì)胞等免疫細(xì)胞的抗腫瘤作用。關(guān)于抗體的免疫治療，我們留在B細(xì)胞與腫瘤浸潤(rùn)專題中去討論。這里，我們從“囚禁”T細(xì)胞說起。 ? ? ? ?膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見、惡性程度最高的星形細(xì)胞瘤，預(yù)后不良。臨床主要表現(xiàn)為頭痛、嘔吐、視力下降等顱內(nèi)壓增高征象。我們分享過血常規(guī)和腫瘤診斷的關(guān)系，血常規(guī)可以輔助診斷血液系統(tǒng)疾病，但對(duì)實(shí)體瘤的診斷無能為力。 ? ? ? ?健康人血液中CD4輔助T細(xì)胞的數(shù)量在700-1000（每微升）之間甚至以上，而膠質(zhì)母細(xì)胞瘤病人卻只有200甚至更少。同時(shí)，其他T細(xì)胞相比正常人也有大幅下降。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤引起的T淋巴細(xì)胞缺少癥已經(jīng)困擾了科學(xué)家40年！杜克大學(xué)Peter E. Fecci教授團(tuán)隊(duì)發(fā)表在Nature Medicine雜志上題目為Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors的研究論文顯示，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者的T細(xì)胞被“囚禁”在骨髓里了。 ? ? ? ?研究思路如下。T細(xì)胞的總數(shù)量是固定的，那么血液中降低的T細(xì)胞是不是進(jìn)入到在脾臟了呢？結(jié)果影像檢查顯示脾臟并沒有變大，反而更小了；另一個(gè)T細(xì)胞可能“潛伏”的位置胸腺也是如此。于是，他們決定檢查骨髓，以確定T細(xì)胞的生成是否受到阻礙。結(jié)果，他們?cè)诠撬柚邪l(fā)現(xiàn)了大量T細(xì)胞。膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型也顯示T細(xì)胞在骨髓中富集。 ? ? ? ?這些T細(xì)胞為什么被囚禁在骨髓里出不去呢？研究發(fā)現(xiàn)，這些被囚禁的T細(xì)胞表面缺少一種名為S1P1的受體。該受體基本上是T細(xì)胞離開骨髓和淋巴系統(tǒng)的關(guān)鍵。缺乏這種受體，T細(xì)胞就會(huì)被“囚禁”在骨髓中，從而無法參與抗感染和抗腫瘤免疫。 ? ? ??如涉及知識(shí)產(chǎn)權(quán)請(qǐng)與我司聯(lián)系
參考資料 Sequestration of T cells in bone marrow in the setting of glioblastoma and other intracranial tumors. Nature Medicine. 部分內(nèi)容參考自百度網(wǎng)站，和奇點(diǎn)網(wǎng)、中國(guó)生物技術(shù)網(wǎng)公眾號(hào) |
