TOP10?????????? Darzalex???????? 達雷木單抗 ? ? ? ?Darzalex（Daratumumab，達雷木單抗）是一種靶向于CD38的單克隆抗體，2015年成為首個被批準治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的單抗藥物。它通過結(jié)合腫瘤細胞跨膜胞外酶CD38分子，觸發(fā)多種免疫機制誘導腫瘤細胞的快速死亡。同時，也有研究證明Darzalex能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞，從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。 ? ? ? ? 2015年11月首次獲批時，Darzalex是作為四線治療藥物使用；2016年11月，該藥的2種三聯(lián)方案（聯(lián)合來那度胺和地塞米松，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松）獲FDA批準，用于既往接受過至少一種療法的MM患者（二線治療）；2017年6月，Darzalex的另一種三聯(lián)方案（聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松）獲FDA批準，用于既往接受過至少2種療法的MM患者（三線治療）；2017年11月強生又向FDA提交了Darzalex聯(lián)合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松，用于不適合自體干細胞移植（ASCT）的新診多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療，若獲批將成為首個一線治療的適應(yīng)癥。此外，Darzalex的潛在適應(yīng)癥還包括多種白血病和淋巴瘤，強生還在進行該藥的各種適應(yīng)癥臨床研究。 ? ? ? ?Darzalex在上市的第二個年頭銷售額已經(jīng)高達12.42億美元，預測2022年將達到50億美元，未來5年總銷售額175億美元。 TOP9???????????? Perjeta?????? 帕妥珠單抗 ? ? ? ?Perjeta（Pertuzumab，帕妥珠單抗）是一種靶向于人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體，通過結(jié)合HER2，阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。 ? ? ? ?Perjeta在2012年6月被FDA批準與赫賽汀和紫杉醇聯(lián)合使用，用于HER2陽性并且沒有接受過抗HER2治療或化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；2017年12月，F(xiàn)DA批準基于Perjeta的三聯(lián)療法，作為HER2陽性、有高復發(fā)風險的早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助療法，患者需要接受基于Perjeta的輔助治療方案一年；FDA還將之前頒布給這款基于Perjeta的治療方案的（術(shù)前）新輔助療法從加速批準狀態(tài)改為完全批準,用于HER2陽性患者；2018年1月，Perjeta在中國的上市申請獲得CFDA藥品審評中心（CDE）受理，預計年內(nèi)能在中國上市。 ? ? ? ?Perjeta2017年銷售額為23.6億美元，同比增長26.5%，預測2022年銷售額40億美元，未來5年總銷售額177億美元。 TOP8??????????? Herceptin????????? 赫賽汀 ? ? ? ?Herceptin是靶向于HER2的人源化單克隆抗體，有15%-20%的乳腺癌病人癌細胞HER2是過表達的，這導致了癌細胞生長的失控。 ? ? ? ?Herceptin早在1998年就被FDA批準上市，是最早上市的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽性彌散性乳腺癌的黃金標準，市場占有率高達90%以上，最近幾年的年銷售額一直維持在60億美元以上。市場上已經(jīng)開始有其仿制藥物出現(xiàn)：2017年7月安進和梯瓦旗下兩種Herceptin仿制藥的審批文件被FDA接受， Mylan和Biocon的Herceptin生物類似藥也獲得FDA推薦審批。2017年11月，羅氏向法院提起訴訟，狀告輝瑞公司開發(fā)的生物類似藥PF-05280014侵犯了Herceptin設(shè)計的40多項專利。羅氏要求如果輝瑞公司在Herceptin相關(guān)專利失效前上市，輝瑞應(yīng)向基因泰克支付補償費用。 ? ? ? ?羅氏的強硬態(tài)度延緩了Herceptin仿制藥的沖擊，該藥2017年銷售額高達75.3億美元，同比增長9.1%。不過，Herceptin的專利到期只是時間問題，屆時銷售額將大幅下滑，預測2022年銷售額45億美元，未來5年總銷售額260億美元。 TOP7????????????? Ibrance???????????? 帕博西尼 ? ? ? ?Ibrance是一種口服性CDK抑制劑，它是全球首個被批準上市的CDK4/6抑制劑。CDK4/6（細胞周期蛋白依賴性激酶4和6）是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長期（G1期）向DNA復制期（S1期）轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細胞周期阻滯于G1 期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。Ibrance對CDK4和CDK6 的抑制活性的 IC50 值分別為 11 nM和16 nM。 ? ? ? ?2015 年 2 月，F(xiàn)DA批準Ibrance用于一線治療 ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌；2016年4月，F(xiàn)DA批準Ibrance用于二線治療治療ER+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌。2017年3月Ibrance被批準用于聯(lián)合芳香化酶抑制劑（之前為聯(lián)合來曲唑）作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案用于治療HR+/HER2- 絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。不過，Ibrance在英國卻遭遇滑鐵盧，2017年2月英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）表示，Ibrance治療成本太高不具有成本效益，不推薦將該藥用于雌激素受體陽性（HR+）、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。但這并沒有阻擋其銷售額增長的腳步，2017年銷售額達到31.3億美元，同比增長46%。 ? ? ? ?全球醫(yī)藥行業(yè)調(diào)研機構(gòu)GlobalData發(fā)布報告指出 Ibrance將主導HR+乳腺癌，預測2022年銷售額將超過60億美元，未來5年總銷售額261億美元。 TOP6?????????? ?Rituxan???????? 美羅華 ? ? ? ?Rituxan是一種抗CD20單克隆抗體，1997年被批準上市，是最早的靶向單抗藥物。該藥是少有的跨越腫瘤（非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等）和自身免疫疾病（類風濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎等）這兩大適應(yīng)癥的藥物，Rituxan的銷售額大部分來自腫瘤領(lǐng)域，近幾年銷售額在55億美元以上。不過，鑒于目前市場已經(jīng)趨于成熟，該藥增長空間有限。 ? ? ? ?為繼續(xù)發(fā)掘銷售增長潛力，羅氏在2016年推出了一款皮下注射的劑型，可以減少注射次數(shù)，更適合病人用藥。事實證明這一決策十分明智，Rituxan的2017年銷售額高達79.35億美元，同比增長9.8%，這對于一個上市超過20年，面臨眾多仿制藥競爭的藥物來說幾乎是個奇跡。不過也有業(yè)內(nèi)人士稱這是Rituxan的銷售峰值了，截止2017年底，該藥在歐洲、印度、拉美多個國家都有仿制藥物上市。2019年美國專利到期，屆時Rituxan的銷售將大幅度下滑，預測2022年銷售額40億美元，未來5年總銷售額266億美元。 Top5?????????? ?Avastin????????? 阿瓦斯汀 ? ? ? ?Avastin是一種重組的人類單克隆IgG抗體,通過抑制人血管內(nèi)皮生長因子的生物學活性而起作用。 ? ? ? ?由于血管生成異常現(xiàn)象在實體瘤中非常普遍，因此Avastin的適應(yīng)癥非常廣泛，自從2004年首次被批準用于治療結(jié)直腸癌之后，該藥適應(yīng)癥已經(jīng)擴大至最常見的肺癌、乳腺癌等；而羅氏至今還沒有停止研究開發(fā)其新的適應(yīng)癥，在2017年羅氏還提交了一個用于治療間皮瘤的申請，同時還有與羅氏的新藥Tecentriq聯(lián)合用藥的臨床研究。雖然相對于Herceptin和Rituxan，Avastin面對的生物仿制藥競爭相對較小，但對于未來銷售額也有著一定影響。目前，Avastin已經(jīng)有一些仿制藥在印度、俄羅斯等監(jiān)管不嚴的新興市場上市，還有多個公司的仿制藥物虎視眈眈中，如安進 / 艾爾建的 ABP 215、輝瑞的PF-06439535，這二者都已經(jīng)完成了臨床研究，此外像三星旗下Bioepis、勃林格殷格翰、AryoGen等制藥公司的仿制藥都已到III期臨床的階段。 ? ? ? ?Avastin的2017年銷售額為71.4億美元，同比增長了4.6%，預計2022年銷售額47億美元，未來5年總銷售額317億美元。 TOP4? ? ? ? ? Imbruvica? ? ? ? ??依魯替尼 ? ? ? ?Imbruvica是首個上市的Bruton'styrosine kinase （BTK）抑制劑。BTK 是 BCR 通道可識別的信號肽分子，當該信號肽分子穿過 B 淋巴細胞表面受體時， B 淋巴細胞實現(xiàn)轉(zhuǎn)運、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為 B 細胞惡性腫瘤的形成提供了便利。Imbruvica是一種小分子的 BTK 抑制劑，可與BTK 活性位點上的半胱氨酸殘基（ Cys-481）選擇性地共價結(jié)合，不可逆地抑制 BTK 的活性。 ? ? ? ?目前，Imbruvica獲批的適應(yīng)癥有套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥等7個。2018年2月，F(xiàn)DA授予Imbruvica治療胃癌（包括胃食管連接腺癌）的孤兒藥資格，并且該藥治療胰腺癌的Ⅲ期臨床研究也已經(jīng)進行中。Imbruvica已于2017年8月獲中國CFDA批準上市，單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。 ? ? ? ?Imbruvica的銷售表現(xiàn)非常強勢，可以和PD-1單抗Opdivo媲美，2017年銷售額44.7億美元，同比增長44.9%，增長幅度遠超Opdivo（31.1%）。預測2022年銷售額90億美元，未來5年總銷售額384億美元。 TOP3? ? ? ? ? ?Opdivo???????? 納武單抗 ? ? ? ?Opdivo（Nivolumab）幾乎就是PD-1單抗的代名詞，其發(fā)展就是近年來腫瘤免疫藥物蓬勃發(fā)展的一個縮影。 ? ? ? ?Opdivo是全球首個被批準的PD-1單抗，2014年以來，該藥被批準的上市適應(yīng)癥已經(jīng)多達8個，包括非小細胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等常見的腫瘤。與此同時，BMS還在進行多項臨床研究，其適應(yīng)癥將不斷擴大。最近有報道稱Opdivo甚至能用于HIV治療領(lǐng)域：用Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時，觀察到能夠躲避抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法攻擊的HIV細胞儲存“劇烈和持續(xù)下降”。當然，這只是其中的一個臨床現(xiàn)象，距離上市治療HIV感染還有相當遙遠的距離，Opdvio的主戰(zhàn)場還是抗腫瘤領(lǐng)域。 ? ? ? ?目前Opdivo的銷售額比同樣是免疫治療領(lǐng)域的明星藥物Keytruda要略勝一籌，但其增長勢頭明顯弱于Keyturda。為保持其領(lǐng)先地位，目前有多個臨床項目正在進行中，2018年2月，BMS宣布Opdivo+Yervoy在一線治療伴有較高腫瘤突變負荷（TBM）的NSCLC患者（不考慮PD-L1表達水平）的關(guān)鍵III期CheckMate-227中到達主要終點，相比化療可以顯著延長PFS。Opdivo+Yervoy成為首個取得生存獲益的免疫藥物組合。CheckMate-227研究將會繼續(xù)進行，以評估Opdivo+Yervoy能否到達改善OS的主要終點。 ? ? ? ?該藥2017年銷售額為49.4億美元，預測2022年銷售額100億美元，未來5年總銷售額413億美元。 TOP2?????? ???Keytruda??????????? 派姆單抗 ? ? ? ?Keytruda（Pembrolizumab）是首個被FDA批準上市的PD-1單抗，它和BMS的Opdivo在PD-1抑制劑的市場可謂絕代雙驕。 ? ? ? ?Opdivo從2015年以來銷售額一直遙遙領(lǐng)先Keytruda，2017年度Opdivo銷售額為49.4億美元，遠超Keytruda的38.1億美元銷售額。但是二者的差距正在逐漸縮小，2017年Q4兩者銷售額幾乎已經(jīng)持平：13.6億美元對13.0億美元。并且，隨著Keytruda臨床研究推進，累計被批準的適應(yīng)癥已經(jīng)達到了9個，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤，此外Keytruda還適用于所有帶MSI或dMMR的實體腫瘤患者；2018年1月默沙東公司公布了Keytruda臨床試驗KEYNOTE-224的最新臨床數(shù)據(jù)，此項臨床II期試驗旨在評價Keytruda在Sorafenib經(jīng)治的晚期肝細胞癌患者中的安全性和有效性。這些好消息的到來，讓業(yè)界對keytruda的前景也較為看好，未來該藥極有可能在與Opdivo的競爭中實 現(xiàn)逆襲，二者的勝負可能就在幾個臨床研究的成敗中分出。 ? ? ? ?預測Keytruda的2022年銷售額110億美元，未來5年總銷售額433億美元。 TOP1?????? Revlimid???????? 來那度胺 ? ? ? ?Revlimid最初獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的二線治療，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療，同時其他適應(yīng)癥范圍不斷擴大，包括骨髓增生異常綜合癥，復發(fā)或者難治的套細胞淋巴瘤，至少接受過兩次治療的套細胞淋巴瘤，彌散性大B細胞淋巴瘤，造血干細胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等。 ? ? ? ?Revlimid的開發(fā)歷程頗為傳奇：該藥是由臭名昭著Thalidomide（沙利度胺，反應(yīng)停）改造而來的。Thalidomide曾經(jīng)引發(fā)了數(shù)萬畸形兒的產(chǎn)生，但是上世紀末人們發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效，經(jīng)過進一步的藥物改造和臨床研究，就催生了如今這款重磅藥物。在生物藥大行其道的今天，Revlimid作為一種小分子藥物還能在最暢銷榜上處于前列，說明其功效還是值得肯定的。 ? ? ? ?Revlimid在未來幾年內(nèi)都不會受到仿制藥競爭的問題，其歐洲專利2024年到期，而美國市場更是到2027年專利才到期。因此該藥銷售額未來將繼續(xù)不斷上升，2017年銷售額81.87億美元，預計2022年銷售額將超過130億美元，未來5年總銷售額571億美元。 ?返回最上面
TOP10?????????? Darzalex???????? 達雷木單抗
? ? ? ?Darzalex（Daratumumab，達雷木單抗）是一種靶向于CD38的單克隆抗體，2015年成為首個被批準治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的單抗藥物。它通過結(jié)合腫瘤細胞跨膜胞外酶CD38分子，觸發(fā)多種免疫機制誘導腫瘤細胞的快速死亡。同時，也有研究證明Darzalex能夠靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制細胞，從而表現(xiàn)出免疫調(diào)節(jié)活性。
? ? ? ? 2015年11月首次獲批時，Darzalex是作為四線治療藥物使用；2016年11月，該藥的2種三聯(lián)方案（聯(lián)合來那度胺和地塞米松，聯(lián)合硼替佐米和地塞米松）獲FDA批準，用于既往接受過至少一種療法的MM患者（二線治療）；2017年6月，Darzalex的另一種三聯(lián)方案（聯(lián)合泊馬度胺和地塞米松）獲FDA批準，用于既往接受過至少2種療法的MM患者（三線治療）；2017年11月強生又向FDA提交了Darzalex聯(lián)合硼替佐米、馬法蘭及潑尼松，用于不適合自體干細胞移植（ASCT）的新診多發(fā)性骨髓瘤（MM）患者的治療，若獲批將成為首個一線治療的適應(yīng)癥。此外，Darzalex的潛在適應(yīng)癥還包括多種白血病和淋巴瘤，強生還在進行該藥的各種適應(yīng)癥臨床研究。
? ? ? ?Darzalex在上市的第二個年頭銷售額已經(jīng)高達12.42億美元，預測2022年將達到50億美元，未來5年總銷售額175億美元。
TOP9???????????? Perjeta?????? 帕妥珠單抗
? ? ? ?Perjeta（Pertuzumab，帕妥珠單抗）是一種靶向于人表皮生長因子受體2（HER2）的單克隆抗體，通過結(jié)合HER2，阻滯HER2與其它HER受體的雜二聚，從而減緩了腫瘤的生長。
? ? ? ?Perjeta在2012年6月被FDA批準與赫賽汀和紫杉醇聯(lián)合使用，用于HER2陽性并且沒有接受過抗HER2治療或化療的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者；2017年12月，F(xiàn)DA批準基于Perjeta的三聯(lián)療法，作為HER2陽性、有高復發(fā)風險的早期乳腺癌患者的術(shù)后輔助療法，患者需要接受基于Perjeta的輔助治療方案一年；FDA還將之前頒布給這款基于Perjeta的治療方案的（術(shù)前）新輔助療法從加速批準狀態(tài)改為完全批準,用于HER2陽性患者；2018年1月，Perjeta在中國的上市申請獲得CFDA藥品審評中心（CDE）受理，預計年內(nèi)能在中國上市。
? ? ? ?Perjeta2017年銷售額為23.6億美元，同比增長26.5%，預測2022年銷售額40億美元，未來5年總銷售額177億美元。
TOP8??????????? Herceptin????????? 赫賽汀
? ? ? ?Herceptin是靶向于HER2的人源化單克隆抗體，有15%-20%的乳腺癌病人癌細胞HER2是過表達的，這導致了癌細胞生長的失控。
? ? ? ?Herceptin早在1998年就被FDA批準上市，是最早上市的靶向治療藥物之一，目前已經(jīng)是治療HER2陽性彌散性乳腺癌的黃金標準，市場占有率高達90%以上，最近幾年的年銷售額一直維持在60億美元以上。市場上已經(jīng)開始有其仿制藥物出現(xiàn)：2017年7月安進和梯瓦旗下兩種Herceptin仿制藥的審批文件被FDA接受， Mylan和Biocon的Herceptin生物類似藥也獲得FDA推薦審批。2017年11月，羅氏向法院提起訴訟，狀告輝瑞公司開發(fā)的生物類似藥PF-05280014侵犯了Herceptin設(shè)計的40多項專利。羅氏要求如果輝瑞公司在Herceptin相關(guān)專利失效前上市，輝瑞應(yīng)向基因泰克支付補償費用。
? ? ? ?羅氏的強硬態(tài)度延緩了Herceptin仿制藥的沖擊，該藥2017年銷售額高達75.3億美元，同比增長9.1%。不過，Herceptin的專利到期只是時間問題，屆時銷售額將大幅下滑，預測2022年銷售額45億美元，未來5年總銷售額260億美元。
TOP7????????????? Ibrance???????????? 帕博西尼
? ? ? ?Ibrance是一種口服性CDK抑制劑，它是全球首個被批準上市的CDK4/6抑制劑。CDK4/6（細胞周期蛋白依賴性激酶4和6）是調(diào)節(jié)細胞周期的關(guān)鍵因子，能夠觸發(fā)細胞周期從生長期（G1期）向DNA復制期（S1期）轉(zhuǎn)變，CDK4/6 抑制劑將細胞周期阻滯于G1 期，從而起到抑制腫瘤增殖的作用。Ibrance對CDK4和CDK6 的抑制活性的 IC50 值分別為 11 nM和16 nM。
? ? ? ?2015 年 2 月，F(xiàn)DA批準Ibrance用于一線治療 ER+/HER2-絕經(jīng)后晚期乳腺癌；2016年4月，F(xiàn)DA批準Ibrance用于二線治療治療ER+/HER2- 絕經(jīng)后晚期乳腺癌。2017年3月Ibrance被批準用于聯(lián)合芳香化酶抑制劑（之前為聯(lián)合來曲唑）作為內(nèi)分泌治療為基礎(chǔ)的初始方案用于治療HR+/HER2- 絕經(jīng)后晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。不過，Ibrance在英國卻遭遇滑鐵盧，2017年2月英國國家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所（NICE）表示，Ibrance治療成本太高不具有成本效益，不推薦將該藥用于雌激素受體陽性（HR+）、人類表皮生長因子受體2陰性（HER2-）局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。但這并沒有阻擋其銷售額增長的腳步，2017年銷售額達到31.3億美元，同比增長46%。
? ? ? ?全球醫(yī)藥行業(yè)調(diào)研機構(gòu)GlobalData發(fā)布報告指出 Ibrance將主導HR+乳腺癌，預測2022年銷售額將超過60億美元，未來5年總銷售額261億美元。
TOP6?????????? ?Rituxan???????? 美羅華
? ? ? ?Rituxan是一種抗CD20單克隆抗體，1997年被批準上市，是最早的靶向單抗藥物。該藥是少有的跨越腫瘤（非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病等）和自身免疫疾病（類風濕性關(guān)節(jié)炎、血管炎等）這兩大適應(yīng)癥的藥物，Rituxan的銷售額大部分來自腫瘤領(lǐng)域，近幾年銷售額在55億美元以上。不過，鑒于目前市場已經(jīng)趨于成熟，該藥增長空間有限。
? ? ? ?為繼續(xù)發(fā)掘銷售增長潛力，羅氏在2016年推出了一款皮下注射的劑型，可以減少注射次數(shù)，更適合病人用藥。事實證明這一決策十分明智，Rituxan的2017年銷售額高達79.35億美元，同比增長9.8%，這對于一個上市超過20年，面臨眾多仿制藥競爭的藥物來說幾乎是個奇跡。不過也有業(yè)內(nèi)人士稱這是Rituxan的銷售峰值了，截止2017年底，該藥在歐洲、印度、拉美多個國家都有仿制藥物上市。2019年美國專利到期，屆時Rituxan的銷售將大幅度下滑，預測2022年銷售額40億美元，未來5年總銷售額266億美元。
Top5?????????? ?Avastin????????? 阿瓦斯汀
? ? ? ?Avastin是一種重組的人類單克隆IgG抗體,通過抑制人血管內(nèi)皮生長因子的生物學活性而起作用。
? ? ? ?由于血管生成異常現(xiàn)象在實體瘤中非常普遍，因此Avastin的適應(yīng)癥非常廣泛，自從2004年首次被批準用于治療結(jié)直腸癌之后，該藥適應(yīng)癥已經(jīng)擴大至最常見的肺癌、乳腺癌等；而羅氏至今還沒有停止研究開發(fā)其新的適應(yīng)癥，在2017年羅氏還提交了一個用于治療間皮瘤的申請，同時還有與羅氏的新藥Tecentriq聯(lián)合用藥的臨床研究。雖然相對于Herceptin和Rituxan，Avastin面對的生物仿制藥競爭相對較小，但對于未來銷售額也有著一定影響。目前，Avastin已經(jīng)有一些仿制藥在印度、俄羅斯等監(jiān)管不嚴的新興市場上市，還有多個公司的仿制藥物虎視眈眈中，如安進 / 艾爾建的 ABP 215、輝瑞的PF-06439535，這二者都已經(jīng)完成了臨床研究，此外像三星旗下Bioepis、勃林格殷格翰、AryoGen等制藥公司的仿制藥都已到III期臨床的階段。
? ? ? ?Avastin的2017年銷售額為71.4億美元，同比增長了4.6%，預計2022年銷售額47億美元，未來5年總銷售額317億美元。
TOP4? ? ? ? ? Imbruvica? ? ? ? ??依魯替尼
? ? ? ?Imbruvica是首個上市的Bruton'styrosine kinase （BTK）抑制劑。BTK 是 BCR 通道可識別的信號肽分子，當該信號肽分子穿過 B 淋巴細胞表面受體時， B 淋巴細胞實現(xiàn)轉(zhuǎn)運、趨化性和黏附作用的必需通道被激活，這為 B 細胞惡性腫瘤的形成提供了便利。Imbruvica是一種小分子的 BTK 抑制劑，可與BTK 活性位點上的半胱氨酸殘基（ Cys-481）選擇性地共價結(jié)合，不可逆地抑制 BTK 的活性。
? ? ? ?目前，Imbruvica獲批的適應(yīng)癥有套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病、華氏巨球蛋白血癥等7個。2018年2月，F(xiàn)DA授予Imbruvica治療胃癌（包括胃食管連接腺癌）的孤兒藥資格，并且該藥治療胰腺癌的Ⅲ期臨床研究也已經(jīng)進行中。Imbruvica已于2017年8月獲中國CFDA批準上市，單藥用于既往至少接受過一種治療的慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤患者以及既往至少接受過一種治療的套細胞淋巴瘤患者的治療。
? ? ? ?Imbruvica的銷售表現(xiàn)非常強勢，可以和PD-1單抗Opdivo媲美，2017年銷售額44.7億美元，同比增長44.9%，增長幅度遠超Opdivo（31.1%）。預測2022年銷售額90億美元，未來5年總銷售額384億美元。
TOP3? ? ? ? ? ?Opdivo???????? 納武單抗
? ? ? ?Opdivo（Nivolumab）幾乎就是PD-1單抗的代名詞，其發(fā)展就是近年來腫瘤免疫藥物蓬勃發(fā)展的一個縮影。
? ? ? ?Opdivo是全球首個被批準的PD-1單抗，2014年以來，該藥被批準的上市適應(yīng)癥已經(jīng)多達8個，包括非小細胞肺癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、肝癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤等常見的腫瘤。與此同時，BMS還在進行多項臨床研究，其適應(yīng)癥將不斷擴大。最近有報道稱Opdivo甚至能用于HIV治療領(lǐng)域：用Opdivo治療感染了HIV的肺癌患者時，觀察到能夠躲避抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法攻擊的HIV細胞儲存“劇烈和持續(xù)下降”。當然，這只是其中的一個臨床現(xiàn)象，距離上市治療HIV感染還有相當遙遠的距離，Opdvio的主戰(zhàn)場還是抗腫瘤領(lǐng)域。
? ? ? ?目前Opdivo的銷售額比同樣是免疫治療領(lǐng)域的明星藥物Keytruda要略勝一籌，但其增長勢頭明顯弱于Keyturda。為保持其領(lǐng)先地位，目前有多個臨床項目正在進行中，2018年2月，BMS宣布Opdivo+Yervoy在一線治療伴有較高腫瘤突變負荷（TBM）的NSCLC患者（不考慮PD-L1表達水平）的關(guān)鍵III期CheckMate-227中到達主要終點，相比化療可以顯著延長PFS。Opdivo+Yervoy成為首個取得生存獲益的免疫藥物組合。CheckMate-227研究將會繼續(xù)進行，以評估Opdivo+Yervoy能否到達改善OS的主要終點。
? ? ? ?該藥2017年銷售額為49.4億美元，預測2022年銷售額100億美元，未來5年總銷售額413億美元。
TOP2?????? ???Keytruda??????????? 派姆單抗
? ? ? ?Keytruda（Pembrolizumab）是首個被FDA批準上市的PD-1單抗，它和BMS的Opdivo在PD-1抑制劑的市場可謂絕代雙驕。
? ? ? ?Opdivo從2015年以來銷售額一直遙遙領(lǐng)先Keytruda，2017年度Opdivo銷售額為49.4億美元，遠超Keytruda的38.1億美元銷售額。但是二者的差距正在逐漸縮小，2017年Q4兩者銷售額幾乎已經(jīng)持平：13.6億美元對13.0億美元。并且，隨著Keytruda臨床研究推進，累計被批準的適應(yīng)癥已經(jīng)達到了9個，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、頭頸部癌、霍奇金淋巴瘤、胃癌等常見的腫瘤，此外Keytruda還適用于所有帶MSI或dMMR的實體腫瘤患者；2018年1月默沙東公司公布了Keytruda臨床試驗KEYNOTE-224的最新臨床數(shù)據(jù)，此項臨床II期試驗旨在評價Keytruda在Sorafenib經(jīng)治的晚期肝細胞癌患者中的安全性和有效性。這些好消息的到來，讓業(yè)界對keytruda的前景也較為看好，未來該藥極有可能在與Opdivo的競爭中實 現(xiàn)逆襲，二者的勝負可能就在幾個臨床研究的成敗中分出。
? ? ? ?預測Keytruda的2022年銷售額110億美元，未來5年總銷售額433億美元。
TOP1?????? Revlimid???????? 來那度胺
? ? ? ?Revlimid最初獲批用于多發(fā)性骨髓瘤的二線治療，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于多發(fā)性骨髓瘤的一線治療，同時其他適應(yīng)癥范圍不斷擴大，包括骨髓增生異常綜合癥，復發(fā)或者難治的套細胞淋巴瘤，至少接受過兩次治療的套細胞淋巴瘤，彌散性大B細胞淋巴瘤，造血干細胞移植后多發(fā)性骨髓瘤患者的維持治療等。
? ? ? ?Revlimid的開發(fā)歷程頗為傳奇：該藥是由臭名昭著Thalidomide（沙利度胺，反應(yīng)停）改造而來的。Thalidomide曾經(jīng)引發(fā)了數(shù)萬畸形兒的產(chǎn)生，但是上世紀末人們發(fā)現(xiàn)其在抗炎、抗血管生成等方面有奇效，經(jīng)過進一步的藥物改造和臨床研究，就催生了如今這款重磅藥物。在生物藥大行其道的今天，Revlimid作為一種小分子藥物還能在最暢銷榜上處于前列，說明其功效還是值得肯定的。
? ? ? ?Revlimid在未來幾年內(nèi)都不會受到仿制藥競爭的問題，其歐洲專利2024年到期，而美國市場更是到2027年專利才到期。因此該藥銷售額未來將繼續(xù)不斷上升，2017年銷售額81.87億美元，預計2022年銷售額將超過130億美元，未來5年總銷售額571億美元。
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