? ? ? ?來源：藥學速覽 ▉ 導讀 ? ? ? ?癌癥是全球主要的死亡原因，是人類最可怕的殺手之一，2020年導致了接近1000萬人的死亡。盡管癌癥仍是難以治愈的疾病，但近年來癌癥患者的生存率有了很大的提高。2020年12月10日，Nature milestone系列推出Cancer Milestones子系列文章以稱贊二十年來在基礎、轉化和臨床研究的一些突破，這些里程碑徹底改變了我們對癌癥的理解和治療方式。 ? ? ? ?在腫瘤中發現線粒體復合物II的突變 ? ? ? ?2000年，一項研究在遺傳性副神經節瘤患者中發現編碼琥珀酸脫氫酶（SDH，也稱為線粒體復合物II）亞基的基因的種系功能喪失突變。SDH 是三羧酸 (TCA) 循環的一個組成部分，在線粒體呼吸中起關鍵作用。這是首個表明編碼SDH亞基的功能喪失突變與腫瘤關聯的研究，顯示了其腫瘤抑制作用與線粒體呼吸缺陷對腫瘤形成的作用。 詳見《Mutations in SDHD, a Mitochondrial Complex II Gene, in Hereditary Paraganglioma》 ▉Milestone 1 腫瘤對靶向藥的耐藥途徑 ? ? ? ?2001年，研究人員發現一些患者對靶向抑制BCR-ABL的伊馬替尼的耐藥途徑：BCR-ABL融合基因的擴增、過度表達；BCR-ABL發生關鍵結合位點的突變，使其與伊馬替尼結合力下降。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00069-6 ? ? ? ?同年，Leland Hartwell、Tim Hunt 和 Paul Nurse 因“發現細胞周期的關鍵調節因子”而獲得諾貝爾生理學或醫學獎。 ? ? ? ?詳見 https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/ ? ? ? ?2003年，一項針對美國超過 900,000 名成年人的大型流行病學研究發現，肥胖與所有癌癥以及特定腫瘤類型的更高死亡率之間存在關聯。 ? ? ? ?詳見《Overweight, Obesity, and Mortality from Cancer in a Prospectively Studied Cohort of U.S. Adults》 ? ? ? ?首個表觀遺傳療法 ? ? ? ?阿扎胞苷是一種 DNA 甲基化抑制劑和開創性的表觀遺傳療法，于2004年，成為第一個獲得FDA批準用于治療骨髓增生異常綜合征的藥物。 ? ? ? ?詳見 《Approval Summary: Azacitidine for Treatment of Myelodysplastic Syndrome Subtypes》 ? ? ? ?首個抗血管生成藥物獲批 ? ? ? ?同年，FDA 批準貝伐單抗（一種靶向血管內皮生長因子的單克隆抗體）用于治療晚期結直腸癌。這是抗血管生成藥物首次獲批用于治療癌癥。 ? ? ? ?詳見 《Bevacizumab plus Irinotecan, Fluorouracil, and Leucovorin for Metastatic Colorectal Cancer》 ▉Milestone 2 液體活檢追蹤癌癥 ? ? ? ?Cristofanilli等人2004年發表的研究顯示，在開始全身治療之前，患有轉移性乳腺癌的女性血液中循環上皮細胞的數量明顯高于未患乳腺癌或患有良性乳腺疾病的女性。研究人員確定了這些差異的預后價值。細胞計數高于既定閾值的患者的無進展生存期和總生存期顯著縮短。這項研究首次證明循環腫瘤細胞計數對癌癥患者分層的臨床意義。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00070-z ▉Milestone 3 癌癥預防興起 ? ? ? ?2004年，Harper 等人的一項試驗首次證明接種人乳頭瘤病毒 (HPV) 疫苗可能會降低宮頸癌風險。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00071-y ▉? Milestone 4 合成致死療法出現 ? ? ? ?2005年，Alan Ashworth 小組與 KuDOS Pharmaceuticals Ltd. 以及 Thomas Helleday 和 Nicola Curtin 小組合作進行的兩項具有里程碑意義的研究表明，具有腫瘤抑制基因 BRCA1 和 BRCA2 突變的人類癌細胞對聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制劑敏感。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00072-x ▉? Milestone 5 癌基因誘導衰老 ? ? ? ?同年，四個研究組研究發現在幾種小鼠和人類癌前組織中存在致癌基因誘導的衰老。這些研究表明，致癌基因誘導衰老的潛在途徑取決于腫瘤組織和致癌損傷。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00073-w ▉? Milestone 6 代謝轉變并非癌癥產生根本原因 ? ? ? ?Warburg 認為癌癥的起源純粹是基于代謝改變。我們今天知道，Warburg 并不完全正確：致癌信號轉導從根本上促進了惡性轉化，部分是通過調節新陳代謝。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00074-9 ? ? ? ?癌癥基因組圖譜發表第一份中期分析報告 ? ? ? ?癌癥基因組圖譜（TCGA）是一個大型癌癥基因組學項目，旨在對來自 33 種癌癥類型的 20,000 多個匹配的腫瘤和正常樣本的癌癥相關突變進行編目。2008年，第一次中期分析報告了他們的膠質母細胞瘤研究的結果。 ? ? ? ?詳見《Comprehensive genomic characterization defines human glioblastoma genes and core pathways》 ▉? Milestone 7 癌癥基因組測序 ? ? ? ?Ley等人于 2008 年發表了第一個癌癥全基因組序列，該序列來自一名50多歲患有急性髓性白血病的女性。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00075-8 ? ? ? ?結直腸癌類器官 ? ? ? ?2009年，研究人員利用來源于腸隱窩的單個干細胞或單個隱窩結構產生“類器官”。腫瘤類器官的發展促進了許多癌癥類型的基礎和臨床前研究。 ? ? ? ?詳見 《Single Lgr5 stem cells build crypt-villus structures in vitro without a mesenchymal》 ▉Milestone 8 釋放免疫系統抵抗癌癥 ? ? ? ?CTLA-4 抗體Ipilimumab，于2010年成為首個獲得 FDA 批準的免疫檢查點抑制劑（ICI），驗證了 James Allison 最初提出的免疫治療方法。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00076-7 ▉Milestone 9 工程改造T細胞 ? ? ? ?過去二十年的多項研究表明，CAR-T細胞和TCR-T細胞具有臨床活性，推動過繼細胞治療領域迅速發展，尤其是在B細胞惡性腫瘤中取得顯著效果。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00077-6 ? ? ? ?利用篩查降低肺癌死亡率 ? ? ? ?2011年的一項針對5萬多名肺癌高危人群的研究表明，用低劑量螺旋計算機斷層掃描檢查可以降低肺癌死亡率。 ? ? ? ?詳見《Reduced Lung-Cancer Mortality with Low-Dose Computed Tomographic Screening》 ? ? ? ?免疫系統清除衰老細胞 ? ? ? ?同年，一項研究引入了“衰老監測”的概念，其中癌前衰老肝細胞被腫瘤抗原導向的免疫反應清除。 ? ? ? ?詳見《Senescence surveillance of pre-malignant hepatocytes limits liver cancer development》 ▉ Milestone 10 癌癥的表觀遺傳驅動因素 ? ? ? ?2012年，兩項開創性研究揭示了兒童高級別膠質瘤（包括膠質母細胞瘤）中存在影響組蛋白 H3 基因的突變。進一步的研究證實，某些兒科腫瘤通常包含H3基因的雜合錯義突變。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00078-5 ▉Milestone 11 腫瘤細胞克隆的多樣性? ? ? ? ?同年，Gerlinger等人直接證明實體瘤內的多個遺傳相關亞克隆及其系統發育關系。這項研究推動了對腫瘤的認知轉變——從線性癌癥進化到樹狀癌癥進化。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00079-4 ? ? ? ?單個腫瘤細胞的全長單細胞 mRNA 測序 ? ? ? ?Smart-seq 是一種從單細胞生成高覆蓋率轉錄組的方法，用于分析黑色素瘤患者循環腫瘤細胞的全長信使 RNA 轉錄組。該研究開啟了對單個細胞進行全基因組轉錄組分析的可能性。 ? ? ? ?詳見 《Full-length mRNA-Seq from single-cell levels of RNA and individual circulating tumor cells》 ? ? ? ?代謝物消耗可以具有抗腫瘤作用 ? ? ? ?2012年的一項研究表明，缺乏 p53 的細胞對絲氨酸消耗非常敏感，因此表明通過飲食改變或藥理學方法去除這種氨基酸可能具有治療 p53 缺陷腫瘤的治療潛力。 ? ? ? ?（Serine starvation induces stress and p53-dependent metabolic remodelling in cancer cells） ▉? Milestone 12 靶向Undruggable靶點 ? ? ? ?由于在識別 RAS 抑制劑方面缺乏成功，許多人稱 RAS 無法成藥。然而 Kevin Shokat 的實驗室開發了 KRAS G12C 突變體的抑制劑，針對非小細胞肺癌中最普遍的 RAS 突變之一。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00080-x ▉? Milestone 13 腸道菌群對腫瘤治療的影響 ? ? ? ?Laurence Zitvogel 和 Giorgio Trinchieri 小組的兩項開創性研究闡明了腸道微生物群可能通過免疫系統影響宿主對癌癥治療的反應。 ? ? ? ?癌癥大爆炸理論 ? ? ? ?2015年的一項結直腸癌基因組學研究提出了一種腫瘤進化模型，其中腫瘤生長主要由早期的突變“大爆炸”驅動，該“大爆炸”產生大量克隆，且未受到嚴格的選擇作用。 ? ? ? ?詳見 《A Big Bang model of human colorectal tumor growth》 ? ? ? ?在健康組織中發現的驅動突變 ? ? ? ?同年，對來自 4 個個體的 243 份暴露在陽光下的健康皮膚的活檢進行測序，結果表明體細胞突變的負擔很高，包括已知會導致皮膚癌的突變。 ? ? ? ?詳見《High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin》 ? ? ? ?FDA 批準納武單抗和伊匹單抗治療BRAF野生型轉移性黑色素瘤 ? ? ? ?2015年，FDA 宣布加速批準首個免疫療法組合——易普利單抗（CTLA-4抗體）和納武單抗（PD-1抗體）——用于治療 BRAF 野生型轉移性黑色素瘤。 ? ? ? ?詳見《Nivolumab and Ipilimumab versus Ipilimumab in Untreated Melanoma》,《 Combined nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab alone in patients with advanced melanoma: 2-year overall survival outcomes in a multicentre, randomised, controlled, phase 2 trial》 ? ? ? ?2016年，FDA 批準Atezolizumab治療膀胱癌，Atezolizumab 是一類新的 PD-L1抑制劑，已被 FDA 批準用于治療尿路上皮癌。 ? ? ? ?詳見《FDA approves new, targeted treatment for bladder cancer》,《Atezolizumab in patients with locally advanced and metastatic urothelial carcinoma who have progressed following treatment with platinum-based chemotherapy: a single-arm, multicentre, phase 2 trial》 ▉? Milestone 14癌癥領域的AI革命 ? ? ? ?2017年，Esteva等人在計算機視覺應用于癌癥檢測領域發表具有里程碑意義的研究。 ? ? ? ?詳見 https://www.nature.com/articles/d42859-020-00082-9 ? ? ? ?FDA 批準 pembrolizumab 用于微衛星不穩定腫瘤 ? ? ? ?2017年，FDA 批準 pembrolizumab（一種 PD-1 單克隆抗體）用于治療不可切除或轉移性微衛星不穩定或錯配修復缺陷的實體瘤。這是首次批準僅基于腫瘤基因組學而非腫瘤起源的治療方法。 ? ? ? ?詳見《FDA grants accelerated approval to pembrolizumab for first tissue/site agnostic indication》,《Mismatch repair deficiency predicts response of solid tumors to PD-1 blockade》 ? ? ? ?FDA 批準 enasidenib 治療急性髓系白血病 ? ? ? ?同年，FDA 批準 enasidenib 用于成人復發或難治性急性髓系白血病患者。該藥物是第一個被批準用于臨床的突變異檸檬酸脫氫酶 2 抑制劑，通過阻斷代謝物 2-羥基戊二酸的生成來促進細胞分化（而不是細胞死亡）。 ? ? ? ?詳見《FDA approves new targeted treatment for relapsed or refractory acute myeloid leukemia》, 《Enasidenib in mutant IDH2 relapsed or refractory acute myeloid leukemia》 ? ? ? ?James P. Allison 和 Tasuku Honjo 因“發現通過抑制負免疫調節來治療癌癥”而獲得2018年諾貝爾生理學或醫學獎。 ? ? ? ?針對多發性骨髓瘤 B 細胞成熟抗原的 CAR T 細胞療法 I 期臨床試驗 ? ? ? ?2019年，針對 B 細胞成熟抗原的 CAR T 細胞療法 (bb2121) 的 I 期臨床試驗顯示出可接受的毒性特征和復發或難治性多發性骨髓瘤的抗腫瘤活性跡象。該試驗和其他試驗表明使用 CAR T 細胞靶向 CD19 以外的抗原的臨床效用。 ? ? ? ?詳見《Anti-BCMA CAR T-Cell Therapy bb2121 in Relapsed or Refractory Multiple Myeloma》 ? ? ? ?全基因組的泛癌分析 ? ? ? ?2020年，ICGC/TCGA 全基因組泛癌分析項目報告了全基因組測序數據和對 38 種腫瘤類型的 2,600 多個腫瘤-正常組織對的綜合分析。 ? ? ? ?詳見《Pan-cancer analysis of whole genomes》 ? ? ? ?靶向 CD19 的 CAR NK細胞治療 CD19 陽性淋巴腫瘤的 I/II 期臨床試驗 ? ? ? ?一項針對 11 名復發或難治性 CD19 陽性癌癥患者的 I/II 期試驗發現，大多數患者對靶向 CD19 的 CAR 自然殺傷 (NK) 細胞有反應，并且幾乎沒有顯示出主要的毒性作用。該試驗說明了 CAR 表達對非 T 細胞的治療潛力，并表明基因工程同種異體 NK 細胞可用作“不用定制”癌癥療法。 ? ? ? ?詳見 《Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors》 ▉? 結語 ? ? ? ?近十年來，人們對癌癥的理解以驚人的速度進步。支持腫瘤發展的遺傳學(milestones 7,11)和表觀遺傳學(milestone 10)的異常變化被接連地發現。腫瘤細胞為了打破細胞固有的(milestones 5,6)、組織特異的增殖屏障并惡性遷移到其他位點，而采用的適應性改變被更深入地認識。在腫瘤細胞所處的組織和由微生物建立的微環境 (milestone 13)中，人們能以前所未有的規模和分辨率描述癌細胞。 ? ? ? ?這些新的發現推動了新療法的產生發展，尤其是免疫療法(milestones 8,9)。與手術、化療、放療和不斷發展壯大的靶向治療(milestones 4,12)一道，免疫療法目前是癌癥治療的重要組成部分。 ? ? ? ?我們希望這些里程碑能夠激發人們對癌癥研究的熱情。我們期待解決目前研究尚不足的癌癥分型問題的新方法。期待對腫瘤耐藥(milestone 1)和癌細胞轉移（導致多數癌癥患者死亡的過程）的理解進一步深入。也希望技術的創新驅動產生新而有效的癌癥檢測和監控策略(milestones 2,14)。從預防(milestone 3) 到診斷治療，我們必須保證沒有一個癌癥患者被落下。 ? ? ??如涉及知識產權請與我司聯系
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