來源：探索干細胞
? ? ? ?近日，國家藥品監督管理局批準了納武利尤單抗注射液（英文名：Nivolumab Injection）的進口注冊上市申請，用于治療表皮生長因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、既往接受過含鉑方案化療后疾病進展或不可耐受的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。納武利尤單抗注射液是我國批準注冊的首個以PD-1為靶點的單抗藥物，對解決我國腫瘤患者臨床用藥的可及性有積極意義。
? ? ? ?PD-1/PD-L1免疫療法是當前備受矚目的新一類抗癌免疫療法，也是過去幾年中治療癌癥最成功的方法之一，被譽為“抗癌神藥”，連美國前總統卡特都為其代言。該療法旨在利用人體自身的免疫系統抵御癌癥，通過阻斷PD-1/PD-L1信號通路使癌細胞死亡，具有治療多種類型腫瘤的潛力，有望實質性改善患者總生存期。?事實上，PD-1/PD-L1抑制劑已經成為多種癌癥如轉移性黑素瘤，非小細胞肺癌（NSCLC），腎細胞癌（RCC）和膀胱或尿路上皮癌的前線治療藥物。目前PD-1/PD-L1抑制劑也正接受許多其他癌癥類型的臨床試驗，以評估其在乳腺癌、血液惡性腫瘤等癌癥治療中的作用。
?PD-1、PD-L1）/ L2抑制劑免疫療法的機制（圖片來源：Trends Mol Med）
? ? ? ?PD-1和PD-L1是受體-配體系統，在腫瘤微環境中它們彼此連接，從而阻斷抗腫瘤免疫反應。PD-1主要在免疫系統的T細胞上表達，而PD-L1在癌細胞和抗原呈遞細胞上。因此，阻斷PD-1和PD-L1相互作用的抑制劑能引起T細胞介導的抗腫瘤免疫作用的復活，激活T細胞介導的免疫反應。臨床研究表明阻斷PD-1和PD-L1的抗體對許多晚期惡性腫瘤具有可靠的效果。抑制PD-1和PD-L1相互作用的單克隆抗體（mAb）克服了常規抗癌療法的缺點，并可增強部分T細胞功能，縮小實體腫瘤，抑制晚期腫瘤和轉移，進而全面提高患者的生存率。
? ? ? ?本文將介紹PD-1/PD-L1抑制劑在國內外的研究現狀，并對已上市的5種PD-1/PD-L1抑制劑進行療效分析，以及列舉國內外正在進行的PD-1/PD-L1抑制劑的臨床試驗，進而剖析整個PD-1/PD-L1產業的現狀與發展前景。
國外PD-1/PD-L1抑制劑的研究現狀?
? ? ? ??數百項關于抗PD-1和PD-L1單克隆抗體的臨床試驗正在積極開展中，其中一些已經進入3期臨床試驗。FDA已經批準了部分針對一系列人類癌癥的抗PD-1和PD-L1單克隆抗體，并且使許多患者受益。
? ? ? ?目前，全球已經有5種PD-1/PD-L1抑制劑獲批上市，包括默沙東的Pembrolizumab（Keytruda?）、百時美施貴寶的Nivolumab（Opdivo?）、羅氏的Atezolizumab（Tecentriq?）、輝瑞/默克的Avelumab（Bavencio?）、阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi?），前兩個是PD-1抑制劑，其它是PD-L1抑制劑。
（一）國外已上市的PD-1抑制劑
縮略語：總生存期OS、無進展生存期PFS、完全緩解CR、部分緩解PR、客觀緩解率ORR、緩解持續時間DOR、風險比HR、無復發生存率RFS、微衛星不穩定性高MSI-H、錯配修復缺陷 dMMR、野生型 WT、突變型 MT、腫瘤比例評分 TPS
Pembrolizumab（Keytruda?）
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適應癥
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臨床試驗數據
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非小細胞肺癌（NSCLC）
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Keytruda+卡鉑+培美曲塞組的ORR為55%，卡鉑+培美曲塞組為29%；Keytruda+卡鉑/培美曲塞組的中位PFS為13個月，卡鉑/培美曲塞組為8.9個月；與單獨化療相比，Keytruda加化療的組合顯著改善了OS，死亡風險降低36％，HR = 0.64；DOR≥6個月的占93%；TPS≥50％、TPS≥20％、TPS≥1％的中位OS分別為20.0個月（vs化療組12.2個月）、17.7個月（vs化療組13.0個月）和16.7個月（vs化療組12.1個月）
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黑色素瘤
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未達到中位OS，Yervoy組為16.0個月，Keytruda組顯著改善OS，HR=0.68，P無統計學差異；半年PFS率為46%，Yervoy組為27%；ORR為34%（CR=6%，PR=27%），Yervoy組ORR為12%（CR=1%，PR=10%）
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頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）
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ORR為16%（CR=5%，PR=11%）
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轉移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為29%（CR=7%，PR=22%）
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胃癌或胃食管交界處癌
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ORR為13.3%（CR=1.4%，PR=11.9%）；DOR為2.8+~19.4+個月，58%的DOR＞6個月，26%的DOR＞12個月
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經典霍奇金淋巴瘤（cHL）
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ORR為69%（CR=22%，PR=47%）；中位DOR為11.1個月
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縱膈大B細胞淋巴瘤（PMBCL）
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ORR為45%（CR=11%，PR=34%）
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MSI-H/dMMR? ? ?晚期實體瘤
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（1）結直腸癌???????ORR為36%??（2）其它實體瘤?????ORR為46%
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晚期宮頸癌
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ORR為14.3%（CR=2.6%，PR=11.7%）；91%的DOR＞6個月
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Nivolumab（Opdivo?）
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適應癥
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臨床試驗數據
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非小細胞肺癌（NSCLC）
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非鱗非小細胞肺癌:
中位OS為12.2個月，多西他賽組9.4個月；一年生存率為51%，多西他賽組39%；ORR為19％（56/292; 4例完全緩解），多西他賽組為12％（36/290; 1例完全緩解）；中位DOR為17個月，多西他賽組為6個月；中位PFS為2.3個月，多西他賽組為4.2個月。
鱗狀非小細胞肺癌:
ORR為20％（27/135; ?1例完全緩解），多西他賽組為9％（12/137; 0例完全緩解）；一年生存率為42%，多西他賽組為24％；未達到DOR，多西他賽組為8.4個月；中位PFS為3.5個月，多西他賽組為2.8個月；與多西他賽組相比，Opdivo組的死亡風險降低了41％。
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黑色素瘤
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BRAF WT和BRAF MT轉移性黑色素瘤（一線治療）
Opdivo+Yervoy組的中位PFS為11.5個月，Opdivo組為6.9個月，Yervoy組為2.9個月；Opdivo+Yervoy組ORR為50%（CR=8.9％，PR=41％），Opdivo組ORR為40%（CR=8.5％，PR=31％），Yervoy組為14%（CR=1.9％，PR=12％）
BRAF V600 WT 轉移性黑色素瘤（一線治療）
中位OS未達到，達卡巴嗪組為10.8個月，HR=0.42，P值無統計學差異；中位PFS為5.1個月，達卡巴嗪組為2.2個月，HR=0.43，P值無統計學差異；ORR為34％（CR=4％，PR=30％），達卡巴嗪組為9％（CR=1％，PR=8％）；一年生存率為73%，達卡巴嗪組為42%?
接受全面切除淋巴結（III期）或轉移性（IV期）的黑色素瘤（輔助治療）
18個月RFS為66.4％，Yervoy組為52.7％；Opdivo組復發風險降低35％
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頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）
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一年生存率為36%，標準治療組為17%；PFS的HR為0.89；ORR為13.3％，標準治療組為5.8％
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腎細胞癌
?
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中/低風險的晚期腎細胞癌（一線治療）
Opdivo+Yervoy組的中位OS尚未達到，舒尼替尼為25.9個月；Opdivo+ ?Yervoy組ORR為41.6％（177/425; CR=9.4％[n = 40]，PR=32.2％[n = 137]），舒尼替尼組為26.5％（112/422; CR=1.2％[n = 5]; PR=25.4％[n = 107]）（P ?<0.0001）；Opdivo + ?Yervoy組的PFS為11.6個月，舒尼替尼組為8.4個月，HR=0.82，P值沒有統計學意義
先前用過抗血管生成療法治療的晚期腎細胞癌
中位OS為25個月，依維莫司組為9.6個月，HR=0.73；ORR為21.5%，依維莫司組為3.9%；DOR為23.0%，依維莫司組為13.7%；長期隨訪：兩年生存率為52%（vs 42%），三年生存率為39%（vs 30%），三年中位OS為25.8個月（vs ?19.7個月）
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轉移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為19.6%，其中PD-L1表達≥1％的患者（31/124）ORR為15.1％，PD-L1表達<1％（22/146）的為25％；中位DOR為 10.3個月
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肝細胞癌（HCC）
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ORR為18.2％（28/154），CR=3.2％（5/154），PR=14.9％（23/154）；在PD-L1非表達者和表達者中均觀察到總體響應；中位DOR為16.6個月，其中持續時間≥6個月的有91％，持續時間≥12個月有55％；中位響應時間為2.8個月
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MSI-H/dMMR結直腸癌
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ORR為32%（CR=2.7%，PR=30%），先前用奧沙利鉑、氟嘧啶、伊立替康治療過的患者ORR為28%（CR=1.9%，PR=26%）；DOR均未達到
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經典霍奇金淋巴癌（cHL）
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在自體造血干細胞移植（HSCT）治療后復發或有疾病進展的患者，ORR為69%（CR=14%，PR=55%）；在自體造血干細胞移植（HSCT）和brentuximab vedotin治療后復發或有疾病進展的患者，ORR為66%（CR=6%，PR=60%），中位DOR為13.1個月
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?（二）國外部分在研PD-1抑制劑
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藥物
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藥廠
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臨床試驗階段
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適應癥
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Cemiplimab（REGN2810）
?
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再生元、
賽諾菲
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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復發或轉移性鉑類難治性宮頸癌（臨床Ⅲ期）；晚期皮膚鱗狀細胞癌、黑色素瘤和其他皮膚惡性腫瘤（Ⅱ期）等
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AMP-224
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阿斯利康
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Ⅰ期
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結直腸癌等
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MEDI0680（AMP-514）
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阿斯利康
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Ⅰ/Ⅱ期
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透明細胞性腎細胞癌等
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PDR-001
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諾華
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Ⅰ/Ⅱ期
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三重陰性乳腺癌；胰腺癌；
黑色素瘤；子宮內膜癌等
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BCD-100
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Biocad
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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黑色素瘤、非小細胞肺癌
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TSR-042
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Tesaro
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Ⅰ期
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實體瘤
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JNJ-63723283
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強生
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Ⅰ/Ⅱ期
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多發性骨髓瘤、前列腺癌、尿路上皮癌
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PF-06801591
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輝瑞
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Ⅰ期
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實體瘤
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BI-754091
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勃林格殷格翰
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Ⅰ期
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實體瘤
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（三）國外已上市的PD-L1抑制劑
Atezolizumab（Tecentriq?）
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適應癥
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臨床試驗數據
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非小細胞肺癌（NSCLC） ?
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中位OS為13.8個月，多西他塞組為9.6個月；一年生存率為55%，多西他塞組為41%；18個月生存率為40%，多西他塞組為27%；中位DOR為16.3個月，多西他塞組為6.2個月；ORR為14%，多西他塞組為13%；中位PFS為2.8個月，多西他塞組為4.0個月，HR=0.95
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轉移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為23.5%（CR=6.7%，PR=16.8%）
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Avelumab（Bavencio?）?
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適應癥
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臨床試驗數據
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轉移性梅克爾細胞癌（mMCC）
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ORR為33%（CR=11%，PR=22%）；DOR＞6個月的有86%，DOR＞12個月的有45%
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轉移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR＞13個星期的有30%，CR的有9%，PR的有21%；ORR＞6個月的有26%（CR＞6個月的有9%，PR＞6個月的有17%）
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Durvalumab（Imfinzi?）?
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適應癥
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臨床試驗數據
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非小細胞肺癌（NSCLC）
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中位PFS為16.8個月，安慰劑組為5.6個月；與安慰劑組相比，進展或死亡風險的減少48％，HR = 0.52；12個月PFS為56％，安慰劑組為35％；18個月PFS為44％，安慰劑組為27％；ORR 為26％（CR=1％、PR=25％），安慰劑組為14％（CR=0％、PR=14％）
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轉移性尿路上皮癌（mUC）
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ORR為17%（CR=2.7%，PR=14.3%），先前接受鉑類治療后的患者ORR為24%；中位DOR為6個星期
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?
（四）國外部分在研PD-L1抑制
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藥物
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藥廠
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臨床試驗階段
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適應癥
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M7824
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默克
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Ⅰ/Ⅱ期
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實體瘤
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CX-072
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CytomX Therapeutics
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Ⅰ期
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實體瘤
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FAZ-053
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諾華
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Ⅰ期
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非小細胞肺癌，三陰性乳腺癌，子宮內膜癌等
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LY-3300054
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禮來
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Ⅰ期
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非小細胞肺癌、頭頸部鱗狀細胞癌
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CA-170
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Curis
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Ⅰ期
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實體瘤、淋巴瘤
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? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?
國內PD-1/PD-L1抑制劑的研究現狀?
? ? ? ?國內對PD-1/PD-L1抑制劑的研發起步較晚，但目前也呈現出蓬勃發展的勢頭，已經有十多家藥廠的PD-1抑制劑（PD-1抗體、PD-L1抗體）進入臨床試驗或者即將進入臨床試驗。其中，信達、君實和恒瑞PD-1抗體的上市申請已經獲得了國家藥監局受理，有望盡快上市。另外，除了已經率先在中國上市的納武利尤單抗，其他4個已被FDA批準的PD-1/PD-L1抑制劑也正在中國開展臨床試驗，相信很快能夠得到CFDA的批準，造福中國患者。
國內在研PD-1/PD-L1抑制劑
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藥名
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藥廠
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臨床試驗階段
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適應癥
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靶點
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SHR-1210
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恒瑞醫藥
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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胃癌或胃食管交界處癌；經二線及以上化療失敗的復發或轉移的鼻咽癌；晚期肝細胞癌等
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PD-1
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JS001
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君實生物、
君盟生物
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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復發性或轉移性鼻咽癌；晚期或復發伴EGFR敏感突變、T790M陰性非小細胞肺癌等
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PD-1
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BGB-A317
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百濟神州
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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非小細胞肺癌、食管鱗癌、肝細胞癌等
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IBI308
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信達生物
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Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ期
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晚期的或轉移性鱗狀非小細胞肺癌等
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PD-1
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GB226
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嘉和生物
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Ⅰ/Ⅱ期
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晚期和/或復發實體瘤/淋巴瘤
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PD-1
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GLS-010
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譽衡制藥、藥明康德
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Ⅰ期
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晚期實體瘤
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PD-1
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LZM009
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麗珠醫藥
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Ⅰ期
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晚期實體瘤
|
PD-1
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HX008
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翰中生物、翰思生物、康方生物
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Ⅰ期
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局部晚期或轉移性實體瘤
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PD-1
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SHR-1316
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恒瑞醫藥
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Ⅰ期
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晚期惡性腫瘤
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PD-L1
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KN035
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康寧杰瑞、思路迪生物
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Ⅰ/Ⅲ期
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晚期實體瘤；不能手術切除或轉移性的膽道癌
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PD-L1
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ZKAB001
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兆科藥業
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Ⅰ/Ⅱ期
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骨肉瘤；尿路上皮癌
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PD-L1
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CS1001
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基石生物
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Ⅰ/Ⅱ期
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復發或難治性結外自然殺傷細胞/T細胞淋巴瘤等
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PD-L1
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BAT1306
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百奧泰生物
|
Ⅰ期
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實體瘤
|
PD-L1
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PD-1/PD-L1抑制劑用于聯合療法
? ? ? ?基于臨床數據，PD-1/PD-L1抑制劑已被證明是成功的免疫療法方案。考慮到單一療法的安全性和更好的臨床活性，該領域正朝著新型組合療法的方向發展，如其他免疫檢查點抑制劑（如CTLA-4抑制劑）、激酶抑制劑、化療藥物等與PD-1/PD-L1抑制劑組合使用。?FDA已經批準PD-1抑制劑Opdivo與CTLA-4抗體Yervoy聯用治療黑色素瘤。
? ? ? PD-1/PD-L1與其他檢查點抑制劑的聯合治療正處于臨床試驗中，例如
? ?（1）用于預先靶向PD-1/LAG3實體瘤的“nivolumab+BMS-936558”I期研究（NCT01968109）；
? ?（2）用于靶向B細胞淋巴瘤中的PD-1/4-1BB的“nivolumab+urelumab”的II期研究（NCT02845323）。
激酶抑制劑，如VEGF抑制劑（貝伐單抗）聯合Nivolumab正處于I期研究（NCT01454102）。另一項I / II期研究（NCT02130466）正在招募使用BRAF抑制劑和MEK抑制劑聯合應用Pembrolizumab的黑素瘤和其他實體瘤患者。
總結
? ??? PD-1 / PD-L1抑制劑在過去幾年中取得了令人矚目的成就，其單獨或與其他化療或免疫治療藥物或其他方式（例如手術或放療）組合使用，可顯著提高總體生存率或治愈率。（盡管PD-1/PD-L1抑制劑在臨床上對腫瘤有很強的治療效果，但它僅限于特定類型的癌癥，這也歸因于PD-1/PD-L1在腫瘤微環境中的不充分和異質表達。）?目前，國內外藥企都在火速推進各自的臨床項目，正在研究PD-1/PD-L1抑制劑的單藥療法和組合療法用于多種癌癥的治療，以徹底發掘該類藥物的最大臨床潛力。另外，對于已經上市的幾個PD-1藥物，研究人員也在積極地進行臨床試驗以拓展其適應癥，以及研究相關的聯合療法。
? ? ? 國內藥企雖然研究起步較晚，但是國內多項臨床試驗以及國際IND申報正在進行，相信很快會有中國研制的第一個PD-1/PD-L1抑制劑上市。我們也希望看到更多的患者由此獲益，共同見證PD-1的神奇療效。
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