? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 來源: 奇點糕?奇點網 ? ? ?? 發表時間：2019-1-8
? ? ?? 很久之前，奇點糕讀到過這樣一句話：生命的價值不是由長度定義，而是由寬度和深度來衡量的，所以拓寬這兩種維度也同樣重要。其實這種定義標準適用的范圍，還有生命之外的許多東西。
? ? ?? 比如和生命息息相關的醫學里，今年剛剛諾獎榮耀加身的免疫治療，就是在以讓人目不暇接的速度，飛快發展著自己的寬度和深度——一種種不斷增加的適應癥自然是寬度，而從治療晚期患者到更早期更多樣的用法，就是深度了。?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 諾獎該發給誰這事兒吧，奇點糕就不多嘴了……
? ? ? ? 這種深度挖掘的體現之一，就是對早期癌癥患者進行的新輔助治療探索。
? ? ?? “早期”，跟著的往往是“能做手術”這幾個字，相信不少患者聽到都會長舒一口氣，比如在非小細胞肺癌中，早期通常是指臨床分期I期、II期以及部分III期的患者，手術是他們最佳的治療選擇，但這些“幸運兒”只占全部患者的20-25%，并且50%的患者在手術后，仍然會出現復發甚至轉移[1]。
? ? ?? 怎么解決這樣的困境呢？醫學界先后提出了兩種套路，一種是在手術后進行的放化療，也就是輔助治療；而另外一種，則是把放化療的時間挪到手術前，就是即將談到的新輔助治療了。
?從理論上來說，新輔助治療可能給患者帶來的獲益和優勢包括：
1.在手術前縮小腫瘤，降低手術難度，甚至給原本無法手術的患者手術的機會
2.提前清除掉那些肉眼不可見，但已經存在的微小轉移灶，降低復發風險
3.手術前腫瘤部位的血供保持比較完整，治療藥物可以更有效的到達腫瘤處
4.患者在手術前的身體狀態相對較好，能更好地耐受放化療[2]
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輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%
異軍突起
? ? ? 不管是輔助還是新輔助，都已經歷了漫長的臨床實踐探索，各種各樣的藥物和組合方案基本都露過臉，但輔助也好，新輔助也好，都只能將早期肺癌患者的5年生存率提高5%[2-3]，同時治療的副作用發生率高，程度也很嚴重。
? ? ? 免疫療法，能不能再次超越放化療呢？從理論上來說，免疫新輔助治療也有不少優勢，比如手術前患者的免疫系統更加完整，只是被腫瘤操縱，進入了明顯的免疫抑制狀態[4]。這樣的話，PD-1/L1抑制劑們就不容易放空槍。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 對免疫新輔助治療來說，大腫瘤新抗原多就是目標啊
? ? ?? 免疫治療還可以利用手術前腫瘤體積大，新抗原多的特點，充分增強體內抗腫瘤免疫T細胞的活性，讓它們分散到全身，清除微小的癌癥轉移灶，這比在輔助治療時使用效果更好，優勢已經在臨床前期的動物實驗中得到證實[5]。如果等到手術后再來做免疫治療，隨著免疫環境的變化，這些好處可能就減弱了。
? ? ?? 從科研角度來說，免疫新輔助治療之后再做手術，還能把手術中切除的腫瘤組織，作為進一步抗癌研究的材料。讓免疫療法擔任新輔助治療的角色，和手術可以說是強強聯手，在乳腺癌和黑色素瘤的治療中都已經有了成功的先例。
不一樣的標尺
? ? ?? 從理論優勢到真正造福患者，還要經歷臨床試驗的千錘百煉。
? ? ?? 在早期肺癌免疫新輔助治療的臨床試驗中，衡量試驗成功與否的指標，往往不是過去常用的長期研究終點生存期（OS）和疾病無進展生存期（DFS），而是病理學顯著緩解（major pathological
response）。
? ? ?? 由于早期患者的預后相對較好，要是按著傳統思路，以患者長期的DFS和OS數據作為評價指標，收集數據往往要等上好幾年，最夸張的案例，大概是長春瑞濱新輔助治療的ANITA試驗，從患者入組到結果發表，足足過了12年[6]！
? ? ? 以當今醫學和生命科學發展的步伐，12年都滄海桑田了，所以業內專家普遍呼吁，把病理學顯著緩解作為評價新輔助化療效果的指標。而這個顯著緩解，指的是切除的腫瘤和淋巴結中，癌細胞的占比低于10%[7]。
當然，肺腺癌和肺鱗癌的顯著緩解效果也有區別，鱗癌需要相對較高的緩解程度才能實現獲益，但腺癌的癌細胞比例只需要降到60%左右
? ? ?? 如果達到了這個數字，就意味著新輔助治療已經充分實現了術前殺滅癌細胞的目的。從過往研究來看，病理學顯著緩解比客觀緩解率（ORR）更能反映患者預后[8]，預測DFS和OS時間，也已經有FDA認可的先例。
? ? ?? 有了新的目標和新的指標，免疫新輔助治療，就將全速起航。
?篳路藍縷，披荊斬棘
? ? ?? 要說目前免疫新輔助治療最著名的突破，肯定是約翰·霍普金斯醫學院團隊開展的CheckMate-159試驗，從ESMO 2016的驚艷亮相，到ASCO 2017的良好中期成果，再到2018年美國癌癥研究協會（AACR）年會，論文直接登上《新英格蘭醫學雜志》……
? ? ?? 這項試驗的主角，是大家再熟悉不過的O藥（Nivolumab）。試驗總共入組了21名分期在I-IIIA期，可以進行根治手術的肺癌患者，在預定的手術前每兩周注射一次O藥（3mg/Kg）進行新輔助治療，兩次注射后進行手術。
 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 不過，手術當中看不到每一個癌細胞……
? ? ?? 試驗的主要終點，就是此前提到的病理學顯著緩解，此外研究者們還對切除腫瘤的基因突變情況、患者體內的T細胞變化做了分析，畢竟免疫新輔助治療還有許多未解之謎，能獲得更多的數據肯定再好不過。
? ? ? 用研究主導者，約翰·霍普金斯醫學院腫瘤免疫治療研究所主任Drew Pardoll的話說，“我們都被驚呆了”。在手術完全切除腫瘤的20名患者中，9名患者的腫瘤已經實現顯著病理學緩解，甚至有兩例腫瘤中完全見不到癌細胞！?
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 肉眼可見的改變！
? ? ?? 新輔助治療的安全性也非常好，并沒有因為副作用導致手術延期。從手術后的隨訪來看，20名患者中只出現了3例復發，隨訪18個月時，患者整體的PFS率是73%，這可比歷史數據50%的復發率[9]，好看多了。
? ? ? 而手術前使用O藥，確實調動了患者體內的T細胞進入抗腫瘤免疫狀態，病理切片也證實，大量的T細胞和巨噬細胞浸潤到了腫瘤當中。患者的腫瘤突變負荷（TMB），則有望作為預估療效的生物標記物[10]。
基本上呈現的是一種線性關系，突變多療效就好
? ? ?? O藥配合起現有的新輔助化療方案，效果就更上一層樓了。在前不久的世界肺癌大會（WCLC）上，專門針對IIIA期肺癌患者的NADIM試驗初步結果被公布，用四個字來概括就是：史無前例。
? ? ? 這項在西班牙開展的試驗目前共入組了46名患者，在手術前使用O藥+卡鉑+紫杉醇的方案，進行三個周期的新輔助治療。而已經做完手術的30名患者里，有24名實現了病理學顯著緩解，其中18名是完全緩解！
? ? ? 雖然由于試驗開展較晚，試驗患者的PFS時間、生存期等指標還沒成熟，但NADIM試驗80%的病理學顯著緩解率，已經是化療時代最好數據的三倍[11]。
? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ?? 三倍！Respect，Respect，Respect！
? ? ?? 當然，O藥的對手們也不會錯過新輔助治療這個大舞臺，比如羅氏的PD-L1單抗Tecentriq，它的單藥治療試驗LCMC3，設計就與此前提到的O藥單藥治療非常相似，入組患者也更多，但病理學顯著緩解率只有22%[12]。
?在聯合同樣的卡鉑+紫杉醇，進行兩個周期的新輔助化療時，Tecentriq的病理學顯著緩解率提升到了50%，也有21.3%的完全緩解，但數據明顯沒有NADIM試驗好看[13]。而O藥的對頭K藥，則沒有公布過多數據[14]。
? ? ?? 在單藥治療和聯合化療之外，免疫治療+免疫治療也同樣是一種思路，比如O藥+抗CTLA-4的伊匹單抗。NEOSTAR試驗就對比了聯合免疫方案與O藥單獨使用三個周期的效果，不過31%的病理學顯著緩解率似乎低于預期[15]。
? ? ?? 戰火才剛剛被點燃，一切還有待臨床III期試驗的考驗，鹿死誰手，猶未可知。
有希望，也有問號
? ? ?? 生存期獲益有限，缺乏預估療效的手段，治療副作用導致手術延期，甚至治療無效使患者失去手術機會，這些問題，都讓化療新輔助治療的發展之路逐漸停滯。而現實的困境，就是免疫新輔助治療破局的方向。
? ? ?? 當然，機遇和挑戰同在。拿生物標記物來說，腫瘤突變負荷（TMB），在CheckMate-159試驗中就與患者的新輔助療效有關，突變數量越多，療效就相對越好，這也符合了免疫新輔助治療利用大量新抗原的道理。
?但是治療晚期患者時有指導意義的PD-L1表達情況，在CheckMate-159試驗和Tecentriq+化療的試驗中都沒體現價值[13]。會不會還有其他的生化標記物，比如T細胞亞群，等待著后續試驗的挖掘呢？
PD-L1陽性效果好，但是陰性也不差呢……
? ? ?? 近期《自然醫學》的一篇社論里，就對方興未艾的免疫新輔助治療提了一連串的問題：用藥劑量是按體重算，還是直接定量？用藥次數和時機怎么把握？怎么和化療藥物或者其他免疫藥物搭配？哪些患者最適合新輔助治療[16]？
? ? ?? 比如用藥次數和時機，新輔助治療用幾個周期才性價比最高，還不耽誤手術的時間？而在免疫新輔助治療時代，唱主角的也肯定不止PD-1/L1抑制劑們，搭配化療藥、抗CTLA-4單抗、抗血管生成藥物甚至是放療，也許都是有效的。
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微環境里群魔亂舞，PD-1抑制劑也不一定能獨撐危局
? ? ?? 即使是有了全新的方案，試驗設計也同樣需要改進，比如評價療效的方法，就不能像過去一樣靠影像學的緩解標準進行，最好把T細胞亞群測定、腫瘤突變負荷這些新檢查，能做的都做了才好。
? ? ?? 而且由于新輔助治療的試驗大多在歐美開展，中國患者的數據目前幾乎還是空白，這就需要國內的臨床研究迎頭趕上了。也許中國患者會像當年對EGFR靶向藥一樣，也會受益更多呢？
長風破浪會有時，直掛云帆濟滄海。免疫治療造福早期癌癥患者的日子，相信不會太遠了，對地平線上亮起的那縷曙光，奇點糕會翹首以待。
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