來源：癌度? 聚焦oncology ?? 發(fā)表時(shí)間：2019-3-11
腫瘤免疫治療藥物的出現(xiàn)改變了腫瘤治療的模式，其中PD-1抗體成為其中的佼佼者，為廣大腫瘤患者帶來了新的希望，但PD-1抗體對(duì)實(shí)體瘤的總體有效率只有20%~30%，因此尋找新的藥物靶點(diǎn)成為提高腫瘤免疫治療的新路徑。最近，來自美國耶魯大學(xué)的陳列平教授在Nature Medicine上發(fā)表的1篇文章提出了一條全新的抗腫瘤靶點(diǎn)——Siglec-15，有望成為對(duì)PD-1抗體無效腫瘤的克星。
以PD-1抗體為代表的腫瘤免疫療法就如同春雨一般，滋潤了腫瘤患者及其家屬長期干枯的心，患者們熟悉了這位能延長生存期，耐受性更好的朋友，希望能在它的陪同下走得更遠(yuǎn)，走得更好。
然而PD-1抗體的對(duì)實(shí)體瘤總體上只有20%~30%的有效率。這是由于人體的免疫系統(tǒng)像千手觀音一般能多管齊下對(duì)付腫瘤細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞又如同孫悟空一般能七十二變逃過免疫系統(tǒng)的追殺，而PD-1抗體僅恢復(fù)千手觀音的某一只手阻止腫瘤細(xì)胞。所以，提高腫瘤免疫療法的有效性的一個(gè)辦法就是尋找新的用藥靶點(diǎn)，恢復(fù)千手觀音另外的手，去阻止腫瘤細(xì)胞。
每次看到意義非凡的研究，小編都會(huì)心跳加快、激動(dòng)不已。今天就給大家分享一篇讓小編怦然心動(dòng)的研究，來自于美國耶魯大學(xué)的華人科學(xué)家陳列平教授課題組（又是陳列平教授！將PD-1抗體推向臨床應(yīng)用貢獻(xiàn)最大的人也是他！）在著名的學(xué)術(shù)雜志《Nature Medicine》上發(fā)表的一篇關(guān)于新型免疫療法靶點(diǎn)Siglec-15的文章，提出他們發(fā)現(xiàn)了一條全新的抗腫瘤靶點(diǎn)。
更關(guān)鍵的是，發(fā)現(xiàn)相應(yīng)的潛力的明星藥物Siglec-15抗體。
該文章一出，立即一石激起千層浪。為什么這篇文章和Siglec靶點(diǎn)能反響巨大？
究其原因，主要是該研究實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)完整，結(jié)果十分振奮人心。
高通量體外篩選實(shí)驗(yàn)尋找到具有免疫抑制活性的Siglec-15
實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，Siglec-15與PD-1類似，在多種腫瘤細(xì)胞中含量明顯增加，例如結(jié)腸癌、甲狀腺癌、子宮癌、膀胱癌、腎癌、肺癌、肝癌等。這就暗示Siglec-15和PD-1一樣，是腫瘤細(xì)胞逃脫免疫細(xì)胞追殺的辦法之一，可用于免疫治療新靶標(biāo)。
圖1 篩選平臺(tái)示意圖
Siglec-15抗體很可能成為對(duì)PD-1抗體無效腫瘤的克星
實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，那些對(duì)PD-1/PD-L1抗體不響應(yīng)的腫瘤，Siglec-15抗體可能就是它們的克星。Siglec-15抗體的抗癌作用很可能正好與PD-1抗體互補(bǔ)。?
體外細(xì)胞試驗(yàn)證明Siglec-15蛋白能顯著抑制免疫T細(xì)胞的活性
小鼠實(shí)驗(yàn)證明Siglec-15免疫抑制活性
圖2 ?Siglec-15抗體在小鼠模型上具有良好的抑制腫瘤生長效果
該課題研究人員又制造出靶標(biāo)Siglec-15特異性的單抗α-S15,將其用于多種小鼠腫瘤的模型中，發(fā)現(xiàn)α-S15能阻斷Siglec-15蛋白免疫抑制的作用，達(dá)到破壞腫瘤細(xì)胞逃過免疫細(xì)胞追殺的目的，具有成為抗腫瘤藥物的潛力和實(shí)力！
Siglec-15單抗不僅僅發(fā)展到動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，目前已經(jīng)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)階段。第一個(gè)人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究（NCT03665285）已經(jīng)在2018年底招募患者了。適應(yīng)癥為多種實(shí)體瘤，包括肺癌、子宮癌、頭頸癌等，預(yù)計(jì)2021年5月能完成2期臨床試驗(yàn)。我們熱切期望人源化Siglec-15抗體NC318的臨床1/2期研究取得成功，像當(dāng)年的PD-1抗體一樣振奮人心。
圖3 ?臨床試驗(yàn)招募頁面
值得注意的是，Siglec-15的單抗不僅僅是PD-1以外的另一個(gè)有治療活性的單抗，作為一款全新的免疫藥物，治療應(yīng)用潛力巨大，意義非凡。
1）會(huì)為PD-1療法無效的患者提供替代治療方案；由于在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，Siglec-15和PD-1的表達(dá)水平是此消彼長的。PD-1的抗體無效的腫瘤，很大希望落入Siglec-15抗體的火力點(diǎn)，Siglec-15抗體能為PD-1療法無效的患者帶來光明！
2）與PD-1單抗聯(lián)合用藥，發(fā)揮1+1大于2的功效，增加PD-1有效性；
3）全新靶點(diǎn)的問世將吸引科學(xué)家和藥企針對(duì)該平臺(tái)開發(fā)新藥，更多的單抗藥品將出現(xiàn)；
4）Siglec-15是華人科學(xué)家的研究成果，有望激勵(lì)我國科研人員，提高我國制藥創(chuàng)新水平。
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