來源：奇點(diǎn)糕 奇點(diǎn)網(wǎng) ?? 發(fā)表時(shí)間：2019-3-27
近期關(guān)注奇點(diǎn)網(wǎng)的讀者可能都注意到了，PD-(L)1抑制劑繼續(xù)在癌癥治療領(lǐng)域高歌猛進(jìn)，適用范圍不斷擴(kuò)大，治療效果也不停提升。
?但是，承載人們更大希望的CAR-T細(xì)胞療法，在被批準(zhǔn)了兩個(gè)適應(yīng)癥后，卻放慢了腳步。在面對(duì)很多實(shí)體瘤時(shí)，遇到了的阻礙。其中一個(gè)重要原因在于，人們很難在實(shí)體瘤細(xì)胞表面找到合適的靶點(diǎn)，引導(dǎo)CAR-T細(xì)胞發(fā)動(dòng)攻擊[1]。
最近，北卡羅來納大學(xué)的Gianpietro Dotti教授帶領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)，終于成功地為CAR-T細(xì)胞找到了一個(gè)合適的攻擊目標(biāo)——B7-H3。裝上B7-H3抗體的CAR-T細(xì)胞，能成功抑制人類胰腺導(dǎo)管腺癌、卵巢癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤等實(shí)體瘤的生長(zhǎng)。
而且，當(dāng)他們共激活這個(gè)新型CAR-T細(xì)胞的4-1BB后，發(fā)現(xiàn)能夠明顯降低其PD-1的水平，大大增強(qiáng)CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤效果，在一組實(shí)驗(yàn)中，使腫瘤小鼠的存活率達(dá)到100%，而且沒有發(fā)現(xiàn)可檢測(cè)到的副作用。相關(guān)論文發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《癌癥細(xì)胞》上[2]。?
Gianpietro Dotti教授
?目前，兩個(gè)獲批的CAR-T細(xì)胞適應(yīng)癥，都是針對(duì)B細(xì)胞惡性腫瘤的[3]。因?yàn)锽細(xì)胞惡性腫瘤表面會(huì)特異性的高表達(dá)一種叫CD19的蛋白（抗原），使得人們能為CAR-T細(xì)胞裝上針對(duì)CD19蛋白的制導(dǎo)系統(tǒng)（CD19抗體），對(duì)相關(guān)腫瘤發(fā)動(dòng)精確打擊[4]。
但是這種優(yōu)良的靶點(diǎn)在很多實(shí)體瘤中卻很難尋找。
?一方面是實(shí)體瘤細(xì)胞表面的大多數(shù)抗原，在正常組織中也存在；另一方面，一個(gè)實(shí)體瘤內(nèi)部會(huì)有多種類型的腫瘤細(xì)胞（異質(zhì)性），這些細(xì)胞相互之間攜帶的抗原都有所不同，如果不能對(duì)一個(gè)實(shí)體瘤內(nèi)的癌細(xì)胞進(jìn)行飽和攻擊，治療很難成功[1]。
?這些問題嚴(yán)重束縛了CAR-T前進(jìn)的腳步。
實(shí)體瘤內(nèi)部有各種細(xì)胞
?不過，好的靶點(diǎn)雖然難找，但科學(xué)家并沒有停止搜尋。Dotti教授就一直在為CAR-T尋找攻擊實(shí)體瘤的新靶點(diǎn)，拓展CAR-T療法的適用范圍。
?經(jīng)過查閱文獻(xiàn)，他的團(tuán)隊(duì)將目標(biāo)鎖定在一個(gè)叫B7-H3的蛋白身上。
?B7-H3又名CD276，也是一個(gè)在細(xì)胞表面表達(dá)的免疫檢查點(diǎn)分子，能減少T細(xì)胞釋放干擾素，并減弱自然殺傷細(xì)胞的細(xì)胞毒活性，起到免疫負(fù)調(diào)節(jié)的作用。B7-H3蛋白在正常人體組織，如前列腺、乳腺、胎盤、肝臟、結(jié)腸和淋巴器官中表達(dá)很少[5]。
?但是，近期卻發(fā)現(xiàn)其在很多惡性腫瘤中異常地高表達(dá)，且與多種癌癥的不良預(yù)后相關(guān)，包括胰腺導(dǎo)管腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、腎透明細(xì)胞癌等[2]。
于是，研究人員試驗(yàn)了抑制腫瘤B7-H3的效果，發(fā)現(xiàn)B7-H3單抗在腫瘤小鼠中表現(xiàn)出了明顯的抗腫瘤活性，隨后，幾個(gè)I期臨床試驗(yàn)也顯示其安全性良好[6]。
?
顯然，B7-H3是一個(gè)很具潛力的CAR-T靶點(diǎn)。它是否能破解CAR-T治療在實(shí)體瘤上的困局呢？
Dotti團(tuán)隊(duì)通過實(shí)驗(yàn)給了我們答案。
他們把目標(biāo)瞄準(zhǔn)了高表達(dá)B7-H3蛋白的癌癥之王——胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC，90%的胰腺癌都是PDAC）。
研究人員將B7-H3單抗安裝在CAR-T細(xì)胞上，制成B7-H3.CAR-T細(xì)胞。他們先是在體外檢測(cè)了這種新型的CAR-T細(xì)胞，對(duì)PDAC細(xì)胞系的作用。發(fā)現(xiàn)B7-H3.CAR-T細(xì)胞能夠明顯抑制該癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，證明其在體外是具有抗腫瘤活性的。
?隨后，他們又在小鼠體內(nèi)，試驗(yàn)了B7-H3.CAR-T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制效果。
?將PDAC細(xì)胞系移植到小鼠胰臟中，12天后，又將B7-H3.CAR-T細(xì)胞或?qū)φ占?xì)胞通過靜脈注入小鼠體內(nèi)。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在小鼠體內(nèi)， B7-H3.CAR-T細(xì)胞能夠明顯抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。證明其在體內(nèi)的抗癌效果也是沒有問題的。
小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞被控制在一個(gè)很低的范圍內(nèi)
?接下來，就是真正的考驗(yàn)了，檢測(cè)B7-H3.CAR-T細(xì)胞對(duì)實(shí)體瘤的效果。
?研究者將病人的PDAC組織移植到小鼠身上，構(gòu)建實(shí)體瘤模型，一段時(shí)間后，用B7-H3.CAR-T細(xì)胞進(jìn)行處理。檢測(cè)發(fā)現(xiàn)B7-H3.CAR-T細(xì)胞能夠顯著減少腫瘤組織的體積，而對(duì)照組中靶向CD19的CAR-T細(xì)胞就沒什么的效果了。這個(gè)實(shí)驗(yàn)證明，靶向B7-H3抗體的CAR-T細(xì)胞能成功壓制PDAV。
?我們?cè)鴪?bào)道過，科學(xué)家給CAR-T細(xì)胞穿上PD-1抗體裝甲，將兩種免疫治療方法結(jié)合，對(duì)實(shí)體瘤有奇效。
Dotti團(tuán)隊(duì)借鑒了這個(gè)思路，對(duì)B7-H3.CAR T細(xì)胞進(jìn)行了升級(jí)改造。
不過他們選擇的不是PD-(L)1抗體，而是一種激活型免疫檢查點(diǎn)分子——4-1BB（CD137）。已有研究表明，激活4-1BB分子能提升T細(xì)胞的活性，提升腫瘤免疫治療效率，目前4-1BB激活型抗體藥物正在臨床試驗(yàn)中。
研究人員構(gòu)建了共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T細(xì)胞，然后注射腫瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)抗腫瘤效果得到了極大提升。甚至在一組實(shí)驗(yàn)中，將腫瘤小鼠的存活率提高到了100%！有意思的是，研究人員還發(fā)現(xiàn)B7-H3.CAR –T細(xì)胞PD-1的表達(dá)量更低，對(duì)表達(dá)PD-(L)1陽性的腫瘤治療效果更好。?
共激活4-1BB的B7-H3.CAR -T細(xì)胞，抗癌效果大幅提升
?除了PDAC外，B7-H3還在很多其他腫瘤細(xì)胞中有高表達(dá)，這意味著B7-H3.CAR-T細(xì)胞也可能用來治療這些腫瘤，如卵巢癌、成神經(jīng)細(xì)胞瘤等。
研究人員構(gòu)建卵巢癌和成神經(jīng)細(xì)胞瘤的小鼠模型中，試驗(yàn)了B7-H3.CAR -T細(xì)胞的治療效果，不出意外，這兩種腫瘤也被明顯抑制了。
?這些研究表明，靶向B7-H3的CAR-T細(xì)胞，對(duì)多種實(shí)體瘤有明顯的治療效果，極具臨床轉(zhuǎn)化價(jià)值。
?不過， B7-H3.CAR-T細(xì)胞在進(jìn)入臨床前，須保證不會(huì)對(duì)人體有副作用，首要的一點(diǎn)就是保證其不會(huì)攻擊人體的正常組織。研究人員通過在小鼠、人體細(xì)胞和組織中對(duì)B7-H3.CAR-T細(xì)胞進(jìn)行檢查，都沒有發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用，安全性得到了初步保證。
?論文作者表示，這些結(jié)果將鼓勵(lì)他們推動(dòng)B7-H3.CAR-T細(xì)胞的臨床應(yīng)用。
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