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藥物聯(lián)用已經(jīng)有很長的歷史了。從20世紀40年代第一批聯(lián)合藥物獲得批準以來，這些獲批藥物的數(shù)量一直處于高速增長中。在非腫瘤領(lǐng)域疾病聯(lián)合治療藥物，近20年批準了100多種。在腫瘤領(lǐng)域，正常批的加上off-label用的更是花樣繁多。
 
?藥物研發(fā)的歷史來看，腫瘤的聯(lián)合用藥其實跟單個新藥的發(fā)展息息相關(guān)。在靶向藥出現(xiàn)之前，大家熱衷的是第一代的化療藥的聯(lián)用，當靶向藥出現(xiàn)后，大家又開始探索靶向藥物的聯(lián)用。后來，生物藥興起，免疫治療開始風生水起，制藥界快速進入了PD1/PDL1+的時代。從Clinical Trial上分析一下腫瘤的臨床試驗（下圖），會發(fā)現(xiàn)基本上處于化療藥、靶向藥與PD1/PDL1組合的狀態(tài)，競爭主賽道已經(jīng)變的十分擁擠。
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殘酷得事實告訴我們，藥物聯(lián)用這條路已經(jīng)開始走偏了。
以腫瘤免疫療法為例，美國進行的2000多個腫瘤免疫療法的臨床試驗中，90%以上都是研究PD-1/PD-L1與其他療法的組合。陳列平教授不久前在接受采訪時曾經(jīng)表示，把現(xiàn)有的療法與抗PD-1療法結(jié)合一下，基本上都是隨機的組合，沒有太多科學依據(jù)在里頭。
雖然并不否認聯(lián)合用藥的方式，甚至認為聯(lián)合用藥是未來治療腫瘤的可行策略，但是我們并不支持毫無根據(jù)的盲目聯(lián)合。
小的biotech企業(yè)是在創(chuàng)業(yè)初期有著嚴重的資源束縛，無論是資金還是時間都不支持我們對所有可能藥物組合進行測試，無論是體外測試還是體內(nèi)測試，都不現(xiàn)實。如果聯(lián)合用藥的背后的分子機制仍沒有搞清楚，那么隨機組合的篩選策略既不現(xiàn)實也不聰明。相比之下，我們更需要的理性的、聰明的藥物聯(lián)用策略。
接下來，我們就以案例的形式看看什么樣的聯(lián)用策略更有吸引力。
識別利用新機理，“左右逢源”新老藥結(jié)合大幅提升藥效
由于科學研究的局限性，藥物對于人體的作用機理很難一下子全部搞清楚，即使在臨床上使用多年后，藥物與人體的新的作用機理仍會源源不斷的被科學家發(fā)掘出來。Azacitidine（阿扎胞苷-AZA）是一種去甲基化抗腫瘤藥物，可影響細胞分化、基因表達和DNA的合成與代謝，從而產(chǎn)生細胞毒性，導致細胞快速的分裂死亡。阿扎胞苷于2004年5月被美國FDA批準，用于治療MDS（骨髓增生異常綜合征）。2012年，有科學家發(fā)現(xiàn)并報道了阿扎胞苷可以促進癌細胞過度表達多種蛋白，其中包含一種叫做Calreticulin的蛋白。Calreticulin蛋白是癌細胞表面的一種蛋白，可以向免疫細胞發(fā)出“吃我”的信號。? ? ? ? ? ?
美國公司FORTY SEVEN（NASDAQ：FTSV）很快就抓住了這個機會。FORTY SEVEN的研究成果顯示巨噬細胞在人體先天免疫系統(tǒng)中扮演著關(guān)鍵的作用，它們可以識別癌細胞發(fā)出的所謂“來吃我”信號并吞噬它們。于是FORTY SEVEN開發(fā)了主打產(chǎn)品：CD47抗體，CD47單抗是癌細胞表面的是負向免疫檢查點，抑制癌細胞“別吃我”信號。
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?? 一個剎車，一個油門，CD47抗體（5F9）+阿扎胞苷（AZA）的聯(lián)用方案應(yīng)運而生！他們在臨床前研究中確認阿扎胞苷可以增加Calreticulin的表達（下圖左），發(fā)出“來吃我”信號后，立刻決定采用聯(lián)用策略在動物模型上一探究竟（下圖右）。
小鼠動物模型顯示，無論是CD47抗體還是阿扎胞苷，單藥策略都無法大幅度延長小鼠的生存期，但是二者的聯(lián)用卻效果驚人。采用聯(lián)用策略治療的小鼠持續(xù)給藥255天后終止給藥后，無一例復發(fā)。
動物的藥效能否順利轉(zhuǎn)化到臨床上去呢？我們接下來看一看二者聯(lián)用在臨床上的神奇表現(xiàn)：共有25名AML/MDS患者可評估療效，AML患者的總緩解率為64％；MDS患者的總緩解率為100%。AML患者和MDS患者的完全緩解率/復合完全緩解率分別為50％和55%。令人震驚的是，11名MDS患者中有9名依據(jù)IWG標準評估為客觀血液學緩解，且三分之二的AML患者擺脫了對輸血的依賴。除了血液學緩解之外，在一些患者中還觀察到了完全細胞遺傳學緩解，可以說被徹底治愈！
很顯然，通過臨床前數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)雙重驗證，這個聯(lián)用策略是非常有吸引力的。
這也印證了一個制藥前輩跟我講過得一句話：“別再苦心提煉什么項目的差異化了，項目要是真有差異化，你肯定會感受到的！哪還需要什么提煉！”
上下游通路協(xié)同，“兄弟同心”多靶點聯(lián)手改善耐藥性
上個月輝瑞又土豪了一把，宣布以現(xiàn)金48美元/股價格收購Array生物制藥，交易的總企業(yè)價值約為114億美元。筆者開始對Array這個公司還真不怎么熟悉，近期看MAPK通路才逐漸關(guān)注上了這家企業(yè)，而且越看越喜歡，喜歡它“小聰明”背后的大智慧。
MEK和BRAF是MAPK信號通路（RAS-RAF-MEK-ERK）中的關(guān)鍵蛋白激酶。研究表明，這一通路調(diào)節(jié)了包括細胞增殖、分化、存活、血管生成在內(nèi)的多種關(guān)鍵細胞活動。在許多癌癥中，如黑色素瘤、結(jié)直腸癌和甲狀腺癌，這一信號通路中的蛋白質(zhì)已被證實異常激活。在這個信號通路里面主要有三個玩家，兩個帶頭大哥（羅氏和諾華）和一個小弟（Array）。
 
今年6月份，美國FDA批準Array的BRAF+MEK的聯(lián)用方案，用于經(jīng)FDA批準的一種檢測方法證實存在BRAF V600E或BRAF V600K突變的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的治療。 ??
FDA為什么批？就是上圖中的14.9個月??！史上最佳！別小瞧Array的聯(lián)用方案比羅氏多出來的這兩個多月，能夠在巨頭的眼皮底下成長、逆襲，也是不容易的。
下面跟大家分享分享Array這次BRAF+MEK聯(lián)用策略生死之戰(zhàn)。
針對BRAFV600E/K突變的黑色素瘤，MAPK通路上第一個獲批的是上游靶點BRAF抑制劑是羅氏的Vemurafenib，第二個是諾華的Dabrafenib。但是，臨床結(jié)果顯示，BRAF單藥耐藥很快產(chǎn)生，MAPK被重新激活。
出了耐藥的問題以外，科學家們還發(fā)現(xiàn)了一個奇怪的現(xiàn)象，BRAF抑制劑居然是一個“兩面派”。一方面對突變型的BRAF起到抑制作用，對腫瘤的生長起到抑制作用。另一方面卻可以激活野生型的BRAF，促進二聚作用，進而激活正常組織中的MAPK通路。這會導致嚴重的毒性作用，比如繼發(fā)性鱗狀細胞皮膚癌和其他皮膚毒性。如此一來，BRAF單藥療法的故事講不下去了。
很快，帶頭的兩位大哥羅氏和諾華想到了聯(lián)用策略。他們在MAPK通路上同時靶向BRAF和MEK靶點，改善與BRAF相關(guān)的MAPK激活相關(guān)的矛盾毒性效應(yīng)。臨床試驗證明，相比單藥，劑聯(lián)合用藥可提高療效，羅氏和諾華各自家的BRAF+MEK都獲批了。羅氏的聯(lián)用方案（2015年獲批）可以將耐藥性時間從7個月延長到12個月。
Array看著兩位大哥的一頓神操作，再看看自己尚在試驗中的BRAF抑制劑Encorafenib以及MEK抑制劑Binimetinib，壓力山大。接下來怎么辦呢？是胎死腹中還是放手一搏？
Encorafenib是Array開發(fā)的新一代ATP競爭性的BRAF抑制劑，離解半衰期(>30 h)相比羅氏的Vemurafenib和諾華Dabrafenib高十倍以上，理論上對于靶點的抑制作用會更強。而且，并且這個抑制劑對于正長野生型的BRAF的激活作用會相對減弱。如果跟羅氏和諾華拼BRAF單藥，Array還是有信心的。但是人家套路變了，玩起了combo。如果Array再死抱著自己的單藥繼續(xù)試驗，那未來的PFS也很難超過羅氏的vemurafenib+cobimetinib組合。
Array決定直接采用BRAF+MEK的聯(lián)用策略。Array在一期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)Encorafenib與binimetinib聯(lián)用后，最大耐受劑量會相比單藥進一步提高。因此，Array后續(xù)的二期試驗采用了比較激進的高劑量策略，一直到三期試驗順利結(jié)束。
最終試驗結(jié)果顯示Array的聯(lián)合用藥的PFS比羅氏的組合僅僅多了2.6個月，險勝。
2018年6月，FDA批準encorafenib和binimetinib（聯(lián)合用于患有BRAF V600E或V600K突變的不可切除或轉(zhuǎn)移性黑素瘤患者，成為第三個被批準的BRAF-MEK抑制劑。
這個故事有點長，但是這是眾多biotech企業(yè)整天要面臨的問題，一邊大藥企在翻江倒海式的臨床申請，一邊新技術(shù)雨后春筍式的涌現(xiàn)。如何在激烈的競爭中脫穎而出呢？還是要時時刻刻關(guān)注自己在賽道中的位置，抓住彎道超車的機會。
獨創(chuàng)技術(shù)平臺，“畫龍點睛”吸引巨頭上門合作
大藥企喜歡聯(lián)用，在他們看來這是守住疆土、拓展版圖最快的辦法！以阿斯利康為例，看到默克的K藥（Keytruda）和BMS的O藥（Opdivo）在各個疾病領(lǐng)域攻城掠地。同樣是制藥巨頭，天之驕子，阿斯利康眼看在眼里，急在心里。阿斯利康看看左手中已經(jīng)獲批的PDL1度伐單抗（Durvalumab），再看看右手中的CALTA4單抗Tremelimumab、EGRFR抑制劑奧西替尼（Osimertinib）和PARP抑制劑奧拉帕利（Olaparib）等等眾多明星分子，可以說是一手好牌！于是阿斯利康一口氣開了100多個與自己PDL1得聯(lián)用方案！
大藥企之間的斗爭猶如抗戰(zhàn)的正面戰(zhàn)場，壯觀且激烈，弄的眾多小藥企也跟著激動起來。筆者勸大家醒一醒，大藥企的資金、臨床、渠道優(yōu)勢都是小公司是無法比擬的，biotech公司跟大pharma學戰(zhàn)略，死路一條。好在腫瘤市場足夠大，大企業(yè)有大企業(yè)的玩法，小企業(yè)有小企業(yè)的活法，各自憑本事吃飯。
我們來看看另一家biotech企業(yè)打造的創(chuàng)新平臺是如何成功吸引大藥企合作開展聯(lián)用策略的。
Nektar?Therapeutics是總部位于美國舊金山的一家生物制藥企業(yè)，旨在創(chuàng)造新給藥途徑的智能藥物。他們擁有先進的聚合物藥物改造平臺，通過仔細選擇聚合物的結(jié)構(gòu)、組成和大小，并通過確定連接劑分子的正確位置和化學成分，來塑造聚合物藥物偶聯(lián)物的行為。聚合物組分在不影響靶受體生物學行為的前提下，影響復合分子的PK、生物分布和選擇性。Nektar開發(fā)的技術(shù)平臺具有以下功能：
在2018年的ASCO年會上，Nektar發(fā)布了一個萬眾矚目的革命性明星抗癌藥NKTR-214。其和PD-1抑制劑聯(lián)用，可大幅度提高PD-1抑制劑的有效率，甚至連PD-L1陰性也有效，給無數(shù)癌癥患者帶來希望。
NKTR-214并不神秘，它源于一個20多年前就被使用的抗癌藥——白細胞介素2（簡稱IL-2）。IL-2是最早的免疫治療藥物。不過，由于臨床使用的劑量很高，IL-2的副作用很大，比如嚴重的低血壓和血管滲漏綜合征。
另外，白介素-2是一種可以刺激CD8+T細胞和NK細胞增殖的細胞生長因子，當活化的CD8+T細胞或者NK細胞進入腫瘤后會發(fā)送白介素-2召集更多的免疫細胞攻擊腫瘤。然而事情并沒有那么簡單，白介素-2除了可以刺激殺傷性的免疫細胞增殖還可以刺激調(diào)節(jié)性T?細胞增殖，進而抑制免疫反應(yīng)，中和抗腫瘤免疫效應(yīng)，癌細胞趁機鉆了這個空子，瘋狂生長。
那有沒有辦法只刺激CD8+T細胞和NK細胞增殖而不刺激調(diào)節(jié)性T細胞增殖呢？有！NKTR-214就通過技術(shù)平臺成功實現(xiàn)了這個功能。
Nektar先將IL-2分子上添加6個聚乙二醇（簡稱PEG）修飾，形成了無活性的藥物（下圖左側(cè)紫色）；給腫瘤患者注射之后，這6個PEG修飾會逐漸脫落，形成了有活性的2-PEG和1-PEG的形式（下圖右邊兩個綠色），2-PEG?形式的IL-2可以與CD8+T細胞和NK細胞表面的受體結(jié)合，刺激免疫細胞的增殖，1-PEG的形式IL-2并不與調(diào)節(jié)性T細胞增殖受體結(jié)合，從而不增加調(diào)節(jié)性T細胞增殖。
 
?Nektar?的NKTR-214與BMS的納武單抗在后續(xù)展開了一系列的聯(lián)用試驗。以黑色素瘤為例，在Ib隊列拓展試驗中即觀察到了非常亮眼的藥效：ORR 53%, CR 34%, DCR 74%。
Nektar在2018年初出席了在美國舊金山舉行的第36屆JP Morgan?醫(yī)療大會，公布了多項極具潛力的藥物研發(fā)進展以及未來的聯(lián)用策略。一個月內(nèi)，該公司的股價以驚人的增長速度飆升了40%！
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打鐵還需自身硬，不要指望別人的分子化你的“腐朽”為神奇，而要爭取做到你的分子能夠為其他分子“畫龍點睛”。聯(lián)用對于biotech來說，是“錦上添花”而非“雪中送炭”。只有本身效果優(yōu)異的分子與其他分子組合的時候，才能提高臨床的成功率。
以上就是我們以案例的形式跟大家分享的我們比較認可的聯(lián)用策略。
臨淵羨魚，不如退而結(jié)網(wǎng)。
最后談?wù)勎覀儗τ谒幬?/span>combo項目的基本要求：
第一，??要有入組或者PD的biomarker。好的聯(lián)用策略都有一個共性，那就是biomarker，只有這樣才能提高臨床成功率，同時也會讓臨床入組人群更精準。（寫這篇文章的時候李進教授關(guān)于biomarker重要性的講話還沒有發(fā)出，能和臨床大咖一致看法感到很榮幸）
第二，??要有相對科學的動物模型。這是個難點，尤其是和腫瘤免疫相關(guān)藥物的聯(lián)用。盡管最近幾年動物模型的質(zhì)量不斷提高，但是腫瘤免疫相關(guān)的模型的臨床轉(zhuǎn)化率相比其他模型仍然較低。我們知道小鼠的荷瘤模型是重度免疫缺陷的，如果做腫瘤免疫相關(guān)的combo，藥物作用于免疫系統(tǒng)而非腫瘤本身，那么動物藥效模型就很難模擬。如何設(shè)計出好的動物模型，這是新藥科學家聯(lián)合CRO要告訴我們的答案；
第三，??要知道臨床試驗怎么做。對于還沒有IND的項目就聊臨床是不是過早？一點都不早，我們甚至要求在項目立項的時候就要求說明臨床試驗方案的設(shè)計。臨床試驗設(shè)計會直接影響藥物聯(lián)用策略成功與否，上面講的Array的BRAF+MEK就是一個實例。藥物定位幾線療法、入組什么樣的患者，如何設(shè)計劑量爬坡，聯(lián)用劑量如何確定，跟誰做對頭等等，這才是考量創(chuàng)始人對聯(lián)用理解深度的關(guān)鍵點。
第四，??要有臨床前的聯(lián)用藥效數(shù)據(jù)。我們姑且不提1+1大于2的事兒，但是我們期望看到足夠的差異化。究竟多大的差異算差異？上面案例的哪些就是很好的參考標準。如果差異化不足，那要像Array那樣在臨床策略上冒死突圍了。
參考：
1.?Pradipta Das et al.?“A Survey of the Structures of US FDA Approved Combination Drugs”J. Med. Chem.2019, 62, 4265?4311
2.?J. Tang, A. Shalabi et al.“Comprehensive analysis of the clinical immuno-oncology landscape”Annals of Oncology29: 84–91, 2018
3.?Francesca Buchi et al.“Proteomic analysis identifies differentially expressed proteins in AML1/ETO acute myeloid leukemia cells treated with DNMT inhibitors azacitidine and decitabine”Leukemia Research?36 (2012) 607– 618
4.???https://ir.fortyseveninc.com/static-files/6db56867-a8b2-4e98-9d6d-c42983280293
5.??Reinhard Dummer et al.?“Encorafenib plus binimetinib versus vemurafenib or encorafenib in patients with BRAF-mutant melanoma (COLUMBUS): a multicentre, open-label, randomisedphase 3 trial”www.thelancet.com/oncology Published online March 21, 2018 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(18)30142-61
6.https://www.nektar.com/application/files/9015/5941/6417/Hurwitz_et_al_ASCO_2019_MEL_6.1.19.pdf
如涉及知識產(chǎn)權(quán)，請與我司聯(lián)系！??
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