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? 2016年3月，在免疫治療靶點(diǎn)PD-1發(fā)展“如日中天”之時，Nature Reviews Clinical Oncology發(fā)表了一篇題為“PD-1 says goodbye, TIM-3 says hello”的文章，讓業(yè)界更多研究者關(guān)注到了TIM-3這一靶點(diǎn)。
圖片來源：Nature Reviews Clinical Oncology
? TIM-3全稱為T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，于2002年首次被發(fā)現(xiàn)[1]，是免疫調(diào)節(jié)蛋白TIM家族的一員。在人類中，TIM家族成員由3個基因編碼，具體為HAVCR1編碼TIM1、HAVCR2編碼TIM3以及TIMD4編碼TIM4。由于與自身免疫和癌癥中的免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)有關(guān)，TIM3獲得了最多的關(guān)注。
? 雖然最初TIM3被鑒定為由產(chǎn)生干擾素-γ (IFN-γ)的CD4+和CD8+T細(xì)胞所表達(dá)的一種受體，但之后調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）、骨髓細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、肥大細(xì)胞等細(xì)胞類型也被證明可表達(dá)TIM3。因此，理論上，靶向TIM3的治療策略可能通過作用于多種細(xì)胞類型來調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)。目前，TIM3阻斷藥物正在臨床試驗(yàn)中被用于調(diào)查治療癌癥的潛力。
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圖片來源：Nature Reviews Immunology
? 11月1日，來自哈佛醫(yī)學(xué)院的三位科學(xué)家在發(fā)表于Nature Reviews Immunology 上的一篇綜述中[2]全面討論了TIM3的配體、TIM3在免疫調(diào)節(jié)中的功能以及TIM3抑制劑的臨床開發(fā)現(xiàn)狀等內(nèi)容。作者們認(rèn)為，對有關(guān)這些方面的新進(jìn)展的梳理將推動TIM3藥物的研發(fā)，使其更快真正成為可為患者所用的新型癌癥免疫療法。?
?? 一、TIM3的四大配體?
? TIM3的N端有一個IgV結(jié)構(gòu)域，其后緊隨一個黏蛋白域、一個跨膜域和一個細(xì)胞質(zhì)尾部。研究顯示，TIM3有多種不同的配體，包括galectin9、phosphatidylserine (PtdSer)、CEACAM1以及HMGB1（high mobility group protein B1），它們分別與TIM3胞外IgV域結(jié)合。
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圖1 | TIM3-配體相互作用模型（圖片來源：Nature Reviews Immunology）
galectin 9?
?第一個被發(fā)現(xiàn)與TIM3有關(guān)的配體是galectin9，它是一種由許多造血細(xì)胞廣泛表達(dá)和分泌的C型凝集素，可與細(xì)胞表面蛋白上的碳水化合物部分結(jié)合。在TIM3上，galectin 9結(jié)合其IgV域上的碳水化合物基序，可誘導(dǎo)TIM3陽性T細(xì)胞（TIM3+T cells）鈣內(nèi)流和細(xì)胞死亡（圖1b）。已有大量證明表明，TIM3–galectin9相互作用在抑制免疫反應(yīng)中發(fā)揮了作用。
?Phosphatidylserine
?對TIM1、TIM3和TIM4晶體結(jié)構(gòu)的研究導(dǎo)致了phosphatidylserine (PtdSer)的發(fā)現(xiàn)，它是TIM家族所有成員的配體，與TIM3 IgV域上的一個口袋結(jié)合。值得注意的是，PtdSer的結(jié)合位點(diǎn)位于IgV域上相對于預(yù)測的galectin 9結(jié)合位點(diǎn)的另一側(cè)。有研究推測，PtdSer與TIM3的結(jié)合對TIM3陽性樹突狀細(xì)胞（TIM3+DCs）的抗原交叉呈遞很重要。
圖2 | TIM3在DCs中的功能（圖片來源：Nature Reviews Immunology）
? HMGB1?
? 盡管2012年的一篇報道[3]指出，HMGB1是TIM3+DCs的配體，但其結(jié)合位點(diǎn)尚未確定。此外，有關(guān)TIM3–HMGB1 相互作用的影響的研究也并不多。
? CEACAM1
? 糖蛋白CEACAM1是最近被發(fā)現(xiàn)的TIM3配體，先前已被證明在抗病毒應(yīng)答中發(fā)揮作用，被認(rèn)為與TIM3的“CC′ and FG loops”相結(jié)合。盡管TIM3-CEACAM1軸被認(rèn)為有可能成為癌癥免疫治療的重要靶點(diǎn)，但在腫瘤微環(huán)境中兩者的相互作用高度復(fù)雜（如，2006年的一項(xiàng)研究[4]發(fā)現(xiàn)，在化學(xué)誘導(dǎo)的結(jié)直腸癌模型中，CEACAM1?/?小鼠產(chǎn)生了更高的腫瘤負(fù)荷，表明CEACAM1可能具有腫瘤抑制功能；而2007年的一項(xiàng)研究又發(fā)現(xiàn)，CEACAM1可被黑色素瘤細(xì)胞高表達(dá)，發(fā)揮抑制T細(xì)胞響應(yīng)的作用[5]），因此需要進(jìn)一步研究其調(diào)控機(jī)制。
? 多個配體相互作用
? 目前，科學(xué)家們還不清楚TIM3對其所有配體的親和力。在特定的組織環(huán)境中，可能是每個配體的分布和表達(dá)水平?jīng)Q定了TIM3的信號傳遞。已有研究揭示，胃腸道組織，特別是結(jié)腸組織，包含了表達(dá)高水平CEACAM1的細(xì)胞，而其它組織（如肝臟）則富含表達(dá)galectin 9的細(xì)胞。
? 值得注意的是，TIM3與galectin9結(jié)合并不能排除其結(jié)合其它配體（不同的結(jié)合位點(diǎn)），相反，科學(xué)家們推測，TIM3與galectin 9結(jié)合可能還會通過誘導(dǎo)變構(gòu)變化促進(jìn)TIM3與其它配體結(jié)合（圖1）。
? 此外，還需要注意的是，有分析發(fā)現(xiàn)[6]，所有具有抗腫瘤活性的TIM3抗體都具有干擾TIM3與PtdSer和CEACAM1結(jié)合的能力，但不能干擾TIM3與galectin 9的結(jié)合。這就提出了一個問題，在腫瘤中，galectin 9在TIM3信號傳遞中是否或如何發(fā)揮作用。
? 二、TIM3在癌癥中的作用?
? 大量證據(jù)顯示，TIM3在移植耐受和自身免疫、結(jié)核分枝桿菌感染以及慢性病毒感染和癌癥中均發(fā)揮著作用。以癌癥為例，TIM3標(biāo)志著腫瘤浸潤C(jī)D8+PD1+T細(xì)胞功能最失調(diào)的亞群。阻斷TIM3和PD-1的抗體對抑制腫瘤生長以及改善腫瘤抗原特異性CD8+T細(xì)胞響應(yīng)具有協(xié)同作用。
? 除了TIM3+CD8+T細(xì)胞外，TIM3+Treg細(xì)胞也可能被TIM3抗體靶向，因?yàn)門IM3+Treg細(xì)胞是腫瘤中主要的Treg細(xì)胞群（在肺癌患者中，60%的Treg細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)表達(dá)TIM3；在肝細(xì)胞癌患者中，70%的Treg細(xì)胞被發(fā)現(xiàn)表達(dá)TIM3；在小鼠結(jié)直腸癌模型中，TIM3+Treg細(xì)胞占總Treg細(xì)胞的50%以上），它們的存在與腫瘤的嚴(yán)重程度和進(jìn)展相關(guān)。
? TIM3還可以作為實(shí)體腫瘤（如結(jié)腸癌、胃癌、宮頸癌、非小細(xì)胞肺癌和透明細(xì)胞腎癌）的預(yù)后標(biāo)志物，高水平的TIM3表達(dá)與較低的生存期有關(guān)[7]。此外，也有證據(jù)表明，結(jié)直腸癌患者循環(huán)和腫瘤組織中細(xì)胞的TIM3水平升高與不利的病程相關(guān)[8]，在與HBV相關(guān)的肝細(xì)胞癌患者中也觀察到了類似的現(xiàn)象[9]。
? TIM3也可在惡性造血細(xì)胞中表達(dá)，尤其是急性髓系白血病（AML）細(xì)胞。在這些腫瘤中，TIM3由白血病干細(xì)胞高表達(dá)。盡管TIM3在白血病干細(xì)胞中的確切作用尚不清楚，但在AML異種移植模型中，TIM3抗體能夠改善疾病，表明TIM3可以作為一種生物標(biāo)志物和臨床靶點(diǎn)[10]。
? TIM3能成為一個很有吸引力的癌癥免疫治療靶點(diǎn)，與其可與PD-1共表達(dá)密不可分。此外，由于驅(qū)動CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞中TIM3表達(dá)的關(guān)鍵細(xì)胞因子IL-27會誘導(dǎo)激活一個共抑制性受體模塊（module of co-inhibitory receptors，不僅包括PD-1、TIM3，也包括TIGIT 和LAG3）的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，因此，TIM3與其它調(diào)節(jié)效應(yīng)T細(xì)胞功能的檢查點(diǎn)受體之間存在共同的聯(lián)系。
? 作為單藥，TIM3抗體沒有實(shí)質(zhì)性的臨床益處，然而，當(dāng)其與其它檢查點(diǎn)抑制劑結(jié)合時，會引起更強(qiáng)的免疫反應(yīng)，如TIM3抗體+PD-1抗體。在黑色素瘤、結(jié)直腸癌和AML小鼠模型中，TIM3和PD1通路的聯(lián)合阻斷比單獨(dú)阻斷PD1通路更能恢復(fù)T細(xì)胞響應(yīng)。此外，TIM3抗體還被證實(shí)可與PD-1抗體以外的藥物聯(lián)合，如胞外核苷酸酶CD39小分子抑制劑POM-1（在B16F10黑色素瘤小鼠模型中，這種聯(lián)合治療被證明可顯著降低腫瘤生長）。
? 三、TIM3在非T細(xì)胞中的作用
? TIM3最初被認(rèn)為只由T細(xì)胞表達(dá)，但現(xiàn)在科學(xué)家們已經(jīng)鑒定出可表達(dá)TIM3的多種細(xì)胞類型，包括DCs、巨噬細(xì)胞、骨髓來源的抑制性細(xì)胞和NK細(xì)胞等（表1）。雖然TIM3在其中一些細(xì)胞類型中的作用仍在研究中，但已積累的數(shù)據(jù)表明，TIM3在部分細(xì)胞中也起著抑制性受體的作用。
表1 TIM3在非T細(xì)胞白細(xì)胞中的作用
數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Immunology?
? 表1匯總了一些研究揭示的TIM3在非T細(xì)胞中的生物學(xué)功能，如，有研究發(fā)現(xiàn)，在腫瘤相關(guān)DCs中表達(dá)時，TIM3可降低腫瘤cDC1s分泌CXCL9，并間接抑制CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；在NK細(xì)胞中表達(dá)時，TIM3被認(rèn)為可能是功能障礙的NK細(xì)胞的標(biāo)志物，TIM3阻斷已被證明可逆轉(zhuǎn)NK細(xì)胞的功能障礙[11]；在肥大細(xì)胞中表達(dá)時，TIM3被證明具有激活這類細(xì)胞的功能，這與它在其它免疫細(xì)胞中的抑制作用相反。?
? 四、TIM3抑制劑臨床開發(fā)現(xiàn)狀?
? 支持TIM3抑制性受體功能的大量證據(jù)，以及阻斷TIM3可增強(qiáng)PD-1療法療效的誘人前景推動了TIM3抗體的臨床開發(fā)。如表2所示，多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在癌癥患者中評估TIM3抗體，其中，大部分試驗(yàn)是在調(diào)查“TIM3抗體+PD-1抗體”的聯(lián)合治療策略。一款同時靶向TIM3和PD-1的雙特異性抗體（R07121661）也已進(jìn)入I期臨床。
表2 評估抗TIM3藥物正在進(jìn)行和計(jì)劃進(jìn)行的臨床試驗(yàn)
數(shù)據(jù)來源：Nature Reviews Immunology
? 首個被報道出臨床數(shù)據(jù)的是由Tesaro開發(fā)的TSR-022，這是一個人源化的抗TIM3 IgG4抗體。TSR-022單藥治療導(dǎo)致31例患者病情穩(wěn)定，1例平滑肌肉瘤患者部分緩解，未觀察到劑量限制毒性。這些數(shù)據(jù)為TSR-022與PD-1抗體聯(lián)合奠定了基礎(chǔ)。目前，TSR-022正在開展II試驗(yàn)。
? 除TSR-022外，禮來的TIM3抗體LY3321367被報道已成功通過I期臨床試驗(yàn)，諾華的TIM3抗體MBG453也被報道已完成I期臨床。這些數(shù)據(jù)與來自臨床前模型的數(shù)據(jù)一致，表明TIM3通路和PD1通路共阻斷優(yōu)于單藥治療。?
? 五、小結(jié)
? 總結(jié)來說，綜述作者們認(rèn)為，來自人類臨床試驗(yàn)的新數(shù)據(jù)表明，在功能方面，TIM3的確是一個“檢查點(diǎn)”受體，抑制TIM3可增強(qiáng)PD-1阻斷的抗腫瘤作用。這些結(jié)果為無法獲益于PD-1抗體的癌癥患者帶來了新的希望。雖然我們對TIM3還有很多需要了解的地方，但可以確定的是，其作為癌癥等多種人類疾病藥物靶點(diǎn)的潛能值得進(jìn)一步被研究。
? 如涉及知識產(chǎn)權(quán)請與我司聯(lián)系??
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