來源：醫(yī)藥魔方
近年來，通過招募人體免疫細(xì)胞來破壞腫瘤組織的免疫療法給癌癥治療帶來了很大希望。一種能激活免疫細(xì)胞表面CD40受體從而刺激自然殺傷性T細(xì)胞產(chǎn)生的抗體在臨床前研究中顯示出強(qiáng)大潛力。然而，在隨后的臨床試驗(yàn)中，CD40抗體的成功率遠(yuǎn)低于預(yù)期，只有不到20%的患者產(chǎn)生應(yīng)答。
? 知識(shí)卡：CD40是腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族成員，主要在抗原呈遞細(xì)胞（APCs）上表達(dá)，包括樹突狀細(xì)胞、B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞和癌細(xì)胞亞群等。CD40與CD40L（CD154）的結(jié)合可直接激活A(yù)PCs，這涉及共刺激和主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子的上調(diào)以及促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生，是產(chǎn)生抗腫瘤免疫應(yīng)答的關(guān)鍵步驟。
近日，巴塞爾大學(xué)的癌癥免疫學(xué)研究小組證明，抗CD40抗體與另外兩種抗血管生成抗體結(jié)合，可以顯著提高其抗癌效果。對(duì)當(dāng)前免疫治療無應(yīng)答的患者可能從這種新療法中獲益最多。相關(guān)研究成果于2019年12月30日發(fā)表在?PNAS?上[1]。
圖片來源：PNAS?[1]
這項(xiàng)研究的出發(fā)點(diǎn)是觀察到抗CD40抗體的使用會(huì)導(dǎo)致殺傷性T細(xì)胞的增加，但這些細(xì)胞只能在腫瘤的外圍而非內(nèi)部被檢測(cè)到。研究人員懷疑這是由于腫瘤血管的性質(zhì)導(dǎo)致的。
“正常情況下，腫瘤血管會(huì)滲漏或發(fā)育不良，這限制了殺傷性T細(xì)胞進(jìn)入腫瘤內(nèi)部。我們的假設(shè)是，只有具備足夠的健康血管，殺傷細(xì)胞才能侵入并摧毀腫瘤。” 文章的第一作者 Abhishek S. Kashyap 博士解釋道。
因此，他們將抗CD40抗體與另外兩種能夠穩(wěn)定腫瘤血管的抗血管生成抗體——抗血管內(nèi)皮生長因子A（VEGFA）和血管生成素2（Ang2）抗體結(jié)合起來。其中一種名為Avastin的抗血管生成抗體已經(jīng)被批準(zhǔn)用于癌癥治療，而另一種仍在臨床開發(fā)中。所有抗體均由羅氏公司提供。
知識(shí)卡：一些促血管生成生長因子（主要是VEGFA）會(huì)限制樹突狀細(xì)胞成熟，促進(jìn)腫瘤中免疫抑制的未成熟髓細(xì)胞的積聚。因此，阻斷促血管生成生長因子不僅可以抑制血管生成，而且可以減輕腫瘤的免疫抑制。幾種阻斷VEGFA信號(hào)傳導(dǎo)的抗血管生成療法經(jīng)過了臨床前和臨床測(cè)試。然而，抗VEGFA療法與標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理療法相結(jié)合，根據(jù)癌癥類型，僅將無進(jìn)展生存期增加3–6個(gè)月，總生存率略有提高（如果有的話）。
隨后，研究人員在幾種不同類型的癌癥（結(jié)直腸癌、乳腺癌和黑色素瘤）小鼠模型中測(cè)試了這種新的抗體組合。正如預(yù)期的那樣，這3種抗體的組合（抗VEGFA/Ang2/CD40抗體）能顯著提高所有癌癥小鼠模型的抗腫瘤活性并延長生存期。
結(jié)直腸癌模型小鼠的 Kaplan-Meier 生存曲線圖。圖片來源：PNAS?[1]?
進(jìn)一步的研究分析揭示了這種成功背后的機(jī)制：未成熟血管的滲漏增加和灌注減少可能會(huì)削弱腫瘤內(nèi)藥物傳遞和免疫細(xì)胞運(yùn)輸。而VEGFA和Ang2雙重抑制可誘導(dǎo)不同小鼠腫瘤模型中的血管“修剪”（pruning）和殘余血管正常化，顯著降低無功能血管的比例，提高血管成熟度，改善腫瘤應(yīng)答性T細(xì)胞的運(yùn)輸。這表現(xiàn)在抗CD40單藥治療后，CD8+T細(xì)胞主要定位于腫瘤外圍，而當(dāng)其與抗VEGFA/Ang2聯(lián)用時(shí)，CD8+T細(xì)胞向腫瘤核心的浸潤增強(qiáng)。?
此外，研究還表明，基于抗CD40的抗血管生成免疫治療組合能促進(jìn)免疫刺激性和促炎性腫瘤微環(huán)境的生成。表現(xiàn)為小鼠乳腺腫瘤模型（MMTV-PyMT）中，3種抗體組合治療組的炎癥細(xì)胞因子（IL-1β、IL12、IL6、IFNg）和T細(xì)胞招募趨化因子（CXCL9、CXCL10）的增長倍數(shù)最高。
治療后第5天MMTV-PyMT小鼠全腫瘤裂解液中Il12、Il1b、Cxcl9和Cxcl10的qPCR分析。圖片來源：PNAS?[1]
Kashyap認(rèn)為，對(duì)免疫治療應(yīng)答不良的“冷”腫瘤患者，可以從這種新的組合治療中獲得最大收益。抗血管生成抗體可能會(huì)使“冷”腫瘤變“熱”，從而使免疫治療效果更好。 ??
他還表示，這項(xiàng)研究的優(yōu)勢(shì)不僅在于所獲得的良好結(jié)果，還在于幾個(gè)不同的實(shí)驗(yàn)室取得了相同的結(jié)果。 ?
總結(jié)來說，該研究證明CD40激活聯(lián)合VEGFA/Ang2雙阻斷可提高CD8+T細(xì)胞浸潤，并通過誘導(dǎo)非冗余但協(xié)同的免疫和血管調(diào)節(jié)機(jī)制實(shí)現(xiàn)腫瘤根除。
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