來源：生物制藥小編
美國時間十月的最后一天，全球最大的生物技術公司安進，和國內最大的生物技術公司百濟神州達成一項重磅合作協議。
安進將以27億美金購入20.5%的百濟神州股份，百濟將在中國開發和商業化多款安進已獲批的腫瘤產品，包括剛剛在中國遞交上市申請的雙抗藥物blinatumomab，還將在全球范圍內共同開發20款抗腫瘤藥物，包括近期廣受關注的KRAS G12C抑制劑AMG 510。
從公開的信息來看，兩家公司的合作是建立在腫瘤藥物的研發和商業化的基礎上，安進看多中國市場，百濟看重全球市場及藥物研發管線，看上去合情合理。對于國內市場，近年來阿斯利康、拜耳和默沙東等制藥巨頭在國內的市場份額及增速不斷提高，這讓安進等公司也是看在眼里，急在心里，先后與貝達、先聲等公司進行了相關合作，但仍然是不緊不慢，或許加速此次與百濟的重磅合作。
看多國內市場是一方面，但更多人在好奇為何安進選擇的合作伙伴是百濟，除了百濟的美國公司背景以及出色的商務拓展團隊，一流的商業化銷售團隊，是否還有別的籌碼？回到雙方的合作基礎腫瘤領域，提到了20個左右的在研及商業化產品，只字為提百濟神州的明星藥物PD-1抗體Tislelizumab，是否又是兩者合作的默認潛在的前提？
無論這種潛意識的聯想是否正確，受制于PD-1抗體藥物在腫瘤治療領域現象級的表現，未進行相關藥物的藥企已經呈現出PD-1式的焦慮，翻看全球TOP15藥企各自的管線，要么在尋找PD-1/L1的路上，要么在尋找下一個PD-1/L1的路上。
▲PD-1抗體藥物在超過20種腫瘤治療中療效顯著（默沙東官網）
如果說一個個體的焦慮是一種緊張，那么集體的焦慮將是一種普世的真理。
一、PD-1的尋找
當前歐美市場共批準3個PD-1抗體，3個PD-L1抗體，全球TOP藥企中的Merck、Bristol-Myers Squibb、Roche、AstraZeneca、Pfizer、Sanofi\Regeneron有幸參與到PD-1/PD-L1的市場開發中，雖然部分產品的市場份額仍然很小，但是提供了聯用等其它療法開發的可能，相當于獲得了下一代腫瘤藥物研發的入場券。
事實上，對于PD-1/L1藥物的開發至少經歷過幾個階段。2010年以前，從最初的懷疑到重視，連Merck都是半路才反應過來彎道超車的，但是此時人們對于其市場估值仍然偏低；2010-2015年，進入井噴式的發展，基于PD-1/L1藥物的顯著臨床效應，國內外各大藥企紛紛加入到相關藥物的開發；2015-2018年，PD-1/L1藥物開發進入一定的調整期，一方面銷售額在早期艱難攀升，一定程度打擊了藥企信心，另一方面基于競爭方面的考量，相關藥企放緩PD-1/L1的研發，轉向其他免疫檢查點的開發百花齊放；進入2018年，PD-1/L1的聯合療法大放異彩，同時其它免疫檢測點開發接連失敗，各大藥企開始認識到PD-1/L1療法將成為下一代腫瘤藥物開發的基石，要么通過研發要么通過合作，必須要拿到這樣一張入場券。
因此再一次翻看沒有PD-1/L1藥物的TOP藥企管線的時候，均可以看到PD-1的身影。諾華的PD-1抗體PDR001正在開展多個獨用或者聯用的后期臨床，有望成為歐美第七個PD-1/L1抗體藥物；GSK今年回歸腫瘤療法，除了與默克合作開發PD-L1/TGFβ雙功能抗體，同時在收購Tesaro過程中得到PD-1抗體dostarlimab；Abbive作為自身免疫的領頭羊，也不想失去下一代腫瘤藥物的開發，除了和BMS合作解一下近渴，臨床一期的自研PD-1藥物ABBV-181恐怕才是真正的遠水。Lilly和信達的合作算是間接拿到了一張PD-1/L1入場券，正在美國進行臨床，同時還有PD-1/PD-L1雙抗進行研發；bayer則和基石藥業展開了合作，同樣希望聯用拓展腫瘤藥物開發的思路。
? 二、下一個PD-1的尋找
然而PD-1仍然不是萬能的，單用條件下的響應率仍然受到一定的限制。因此藥企們沒有停止下一個PD-1藥物的尋找之路，要么通過新的突破性靶點，要么通過雙抗等特別形式。
▲單用情況下PD-1藥物的響應率（強生官網）
全球前十藥企中，強生和安進是為數不多的管線中沒有的PD-1/L1藥物的，它們似乎腫瘤免疫療法押寶在CD3雙抗上。強生正在通過旗下Janssen的Duobody平臺開發BCMA x CD3 (JNJ-7957)?、CD123 x CD3 (JNJ-9178)?、GPRC5D x CD3 (JNJ-7564)?、PSMA x CD3 (JNJ-8081)?和CD33 x CD3 (JNJ-1244)?等多個雙特異性抗體的開發。強生沒趕趟PD-1藥物的班車，或許跟管線設計有關系。安進在腫瘤領域大力布局，錯失PD-1良機，更為無奈。一方面或許與對抗體藥的判斷有關，將重心押寶在生物類似藥，另一方面也可能與收購Micromet押寶CD3雙抗有關。
此次與百濟合作的過程中，安進也幾乎是拿出腫瘤管線中所有的家底，一代Bite雙抗和二代半衰期延長Bite雙抗悉數登場，誠意可謂極足。雖然本次合作中沒有涉及PD-1抗體Tislelizumab，基于安進的管線特點，推測不排除雙方將進行相關合作。
▲安進和百濟合作涉及的相關產品（百濟官網）
大藥企在占格局，中小型藥企則在賭未來，試圖通過其他新型靶點逆襲PD-1/L1。如果說PD-1/L1涉及的是TOP15的公司，那么這些靶點則涉及的是超過百個的公司。正如2015年Nature Review Drug Discovery出版的這篇文獻，各大藥企們在未來幾年里浩浩蕩蕩地投入到了GITR、OX40、Lag3和VISTA等這些新型靶點的研發過程中，使用排除法證明了其他靶點未能超越PD-1/L-1，聯用成為這些項目最后的救命稻草。
▲寄予厚望的下一代腫瘤免疫療法相關靶點（Nat Rev Drug Discov. 2015 Aug;14(8):561-84）
除了針對CD8 T細胞的療法，T-treg細胞的療法也層次不窮，TGFβ療法成為今年的明星靶點；巨噬細胞方面，CD47一度被認為是下一個PD-1藥物，但是接連的臨床遇搓熱度不斷消減；Siglec家族今年異軍突起，表現不俗，作為補充PD-1療法再次寄予厚望；NK細胞同樣作為免疫系統重要的調節通路，無論是抗體藥物還是CAR-T療法，熱度非凡。后PD-1時代作為一場沒有終點的戰斗，新型靶點輪番上場。
? 三、總結
PD-1/L1藥物是跨時代的藥物，集合了基礎研究、專利、臨床開發和市場競爭等所有藥物開發過程的元素，作為一款現象級的產品，出現在各大公司的管線中，這是前所未有的。
雖然目前在國內還將遭遇價格戰方面的競爭，但有望成為一款基礎治療藥物，未來PD-1/L1藥物最大收入來源可能會來源于其聯合藥物，基于PD-1的焦慮，眾多藥企進過考慮市場格局后，仍然回過頭來進行PD-1/L1研發的原因。
一枝獨秀總避免不了某種空洞，這不還有企業將PD-L1應用于乙肝的治療（全球首創：PD-L1納米抗體治療乙肝申報臨床），這也是另外一種PD-1式的焦慮，神藥總都可以試試。
可以預見的是，腫瘤治療一刻未攻克，PD-1式的焦慮仍將繼續，那是人類生命及藥企生存內源式的危機自救意識。
截止到本文推送前，江蘇懷瑜藥業全人源PD-L1抗體的臨床試驗申請獲得NMPA受理，成為第45個申報的國產PD-1/PD-L1抗體。
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