? ? ? ?免疫治療被認(rèn)為是最具有前景的癌癥治療策略。據(jù)Markets And Markets發(fā)表的市場(chǎng)調(diào)研報(bào)告顯示，預(yù)計(jì)到2021年，全球腫瘤免疫治療市場(chǎng)將從2016年的619.7億美元達(dá)到1193.9億美元，年復(fù)合增長(zhǎng)率為14.0%。目前在Clinical Trails上登記的全球正在進(jìn)行的腫瘤免疫臨床實(shí)驗(yàn)一共有1054項(xiàng)，其中美國(guó)有520項(xiàng)，中國(guó)有169項(xiàng)（位居第二）。 ? ? ? ?雙特異性抗體(bsAbs)是識(shí)別兩種不同表位或抗原的一類(lèi)分子。目前正在開(kāi)發(fā)的大多數(shù)bsAbs主要將免疫細(xì)胞，特別是細(xì)胞毒性T細(xì)胞，與腫瘤細(xì)胞作用，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞裂解死亡，許多臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。 ? ? ? ?近期，在Cellular & Molecular Immunology在線(xiàn)發(fā)表了關(guān)于bsAbs的綜述論文，闡述了bsAbs的發(fā)展歷程，重點(diǎn)剖析了bsAbs廣泛應(yīng)用的挑戰(zhàn)和解決這些問(wèn)題的有效策略。
一、雙特異性（bsAbs）抗體的結(jié)構(gòu) ? ? ? ?1. IgG結(jié)構(gòu)的bsAb ? ? ? ?2. 含附加可變區(qū)的IgG樣bsAb ? ? ? ?3. 串聯(lián)不同抗原結(jié)合片段的bsAb ? ? ? ?4. 融合蛋白型bsAb ? ? ? ?5. 化學(xué)偶聯(lián)bsAb 二、bsAbs的發(fā)展史 圖1? 雙特異性抗體發(fā)展和臨床試驗(yàn)的時(shí)間軸 ? ? ? ?如圖1所示，1961年，Nisonoff和Rivers首次提出了通過(guò)混合不同的Ab片段產(chǎn)生多特異性的Abs。在1975年和1985年分別建立了雜交瘤技術(shù)和化學(xué)重組方法。然而，重鏈錯(cuò)配和非人類(lèi)相關(guān)的免疫原性的挑戰(zhàn)仍然存在，限制了更廣泛的臨床應(yīng)用。基因工程技術(shù)的出現(xiàn)為bsAbs的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。隨后，噬菌體展示、蛋白質(zhì)工程和轉(zhuǎn)基因小鼠等多種方法出現(xiàn)，這些方法的建立解決了抗體制造過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題，如不穩(wěn)定，產(chǎn)率低和免疫原性等，極大地加速了抗體的發(fā)展。
三、bsAb的挑戰(zhàn)與策略 ? ? ? ?bsAb作為癌癥治療的藥物面臨著巨大的挑戰(zhàn)，包括腫瘤異質(zhì)性和突變、頑固性腫瘤微環(huán)境(TME)、共刺激信號(hào)不能充分激活T細(xì)胞、持續(xù)注射的必要性以及對(duì)鄰近正常細(xì)胞的毒性。以下是針對(duì)上述問(wèn)題的幾種策略： ? ? ? ?1. 產(chǎn)生多特異性的bsAbs ? ? ? ?為了避免單靶點(diǎn)的免疫失效，一些研究人員提出了多靶點(diǎn)抗體的想法，可以同時(shí)識(shí)別癌細(xì)胞表面的多個(gè)抗原，并提高識(shí)別率。例如，產(chǎn)生紅霉素的肝細(xì)胞(Eph)受體家族的三個(gè)成員：EphA2、EphA4和EphB4, 參與眾多惡性腫瘤的發(fā)展和轉(zhuǎn)移。將anti-EphB4/EphA4雙抗加入到完整的anti-EphA2抗體的C端，設(shè)計(jì)了三特異性抗體，該抗體與親代抗體相比表現(xiàn)出更強(qiáng)的激動(dòng)活性，而且不影響其藥代動(dòng)力學(xué)。靶向表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、HER2、HER3和VEGF的四種抗體也比單靶向抗體表現(xiàn)出更好的抗腫瘤療效。 ? ? ? ?2. 發(fā)現(xiàn)新的抗原 ? ? ? ?由于目前腫瘤免疫治療面臨著腫瘤高突變性和明顯的耐藥性，發(fā)現(xiàn)新的抗原并確定相關(guān)的內(nèi)在機(jī)制顯得尤為重要。腫瘤特異性抗原(tumor-specific antigens, TSAs)，僅在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)，在正常細(xì)胞中不表達(dá)。大多數(shù)免疫療法針對(duì)TAAs（腫瘤相關(guān)抗原），它們通常在一組腫瘤類(lèi)型中過(guò)表達(dá)，覆蓋更廣泛的患者群體，如CD19和HER2。TSAs在腫瘤細(xì)胞中選擇性表達(dá)，且個(gè)體間存在差異，這為個(gè)性化的TSA免疫治療提供了機(jī)會(huì)。 ? ? ? ?3. 將bsAbs與免疫檢查點(diǎn)抑制劑mabs聯(lián)用 ? ? ? ?免疫檢查點(diǎn)抑制劑的復(fù)興推動(dòng)了T細(xì)胞介導(dǎo)的腫瘤免疫治療的發(fā)展。在一項(xiàng)研究中，阻斷PD-1/PD-L1的反應(yīng)會(huì)促進(jìn)CD33 × CD3 BiTE (AMG330)介導(dǎo)的癌細(xì)胞的裂解，增強(qiáng)抗癌效果。在臨床試驗(yàn)中，bsAbs和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，會(huì)促進(jìn)抗癌效果，延長(zhǎng)患者生存率。最近，通過(guò)DNL方法構(gòu)建三價(jià)bsAb，作用于Trop-2和CEACAM5靶點(diǎn)，該抗體與PD-L1聯(lián)用時(shí)可增強(qiáng)抗腫瘤能力。 ? ? ? ?4. bsAb靶向于免疫檢查點(diǎn) ? ? ? ?“檢查點(diǎn)”分子包括PD-1/PD-L1、CTLA-4，TIM-3等，在腫瘤組織中被腫瘤利用，形成免疫逃逸。將bsAbs設(shè)計(jì)為靶向于免疫檢查點(diǎn)和腫瘤抗原，會(huì)優(yōu)于bsAb與免疫檢查點(diǎn)聯(lián)用產(chǎn)生的效果，在TAA陽(yáng)性細(xì)胞上阻斷PD-1/PD-L1。PD-L1×EGFR型bsAb可以提高抗體在腫瘤細(xì)胞位點(diǎn)的累積。一些研究者設(shè)計(jì)出了兩種新型的bsAb：PD-L1×c-MetDVD-lg和lgG-scFv，這兩種雙抗在體內(nèi)外都表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤作用。 ? ? ? ?據(jù)估計(jì)，目前臨床試驗(yàn)中的大多數(shù)bsAbs（67%）用來(lái)治療血液系統(tǒng)中的惡性腫瘤，相比之下，針對(duì)實(shí)體腫瘤的bsAbs值得進(jìn)一步研究。抗體類(lèi)藥物在腫瘤治療領(lǐng)域發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，而雙特異性抗體藥物在分子醫(yī)學(xué)中開(kāi)辟了一個(gè)全新的治療領(lǐng)域。相信在不久的將來(lái)，將會(huì)有更多的雙特異性抗體藥物被批準(zhǔn)上市用于腫瘤的治療。
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