? ? ? ?調節性T細胞（Tregs）是人體控制自身免疫、避免對病原體的過度炎癥反應和母胎免疫耐受等不可或缺的一個T淋巴細胞亞群，腫瘤細胞往往會利用Tregs對免疫系統的可調控性這一特點，逃避免疫細胞及相關細胞因子的攻擊，從而來保證自己的生存和進一步擴散，這就是免疫逃逸現象。目前，有許多對腫瘤浸潤淋巴細胞（TILs）亞群的數據分析顯示其TILs的組成與患者的存活關系密切，治療效果差的患者的TILs中，Tregs比例常較其他患者高。 ? ? ? ?一、Tregs的表型及其功能 ? ? ? ?Tregs是CD4+細胞的一個亞群，其表面除了會表達一些常見CD4+ T細胞都有多表達的分子如CD25、CTLA-4和GITR 等，還會表達一種X染色體編碼的叉頭轉錄因子家族成員FOXP3，目前已有大量研究表明FOXP3是Tregs發育和功能的關鍵轉錄因子之一。所以研究中常以標記CD4+CD25+Foxp3+的細胞來進行Tregs的篩選。 ? ? ? ?根據對Tregs的轉錄圖譜及流式細胞法的分析，目前有幾個分子被認為可能會參與介導Tregs的免疫抑制作用（見圖1），隨著這些能夠影響Tregs功能的表面分子或途徑的研究越來越深入，這些結果也一定程度證明了Tregs并不單單依賴一種單一的途徑，而是通過多種抑制機制來完成完整的對機體的免疫抑制調控。 圖1. Tregs調控免疫作用的幾種方式 ? ? ? ?二、Tregs與腫瘤的關系 ? ? ? ?在很多腫瘤類型中，Tregs在腫瘤微環境（TME）中出現頻率增多經常會被認定較難治愈，這一數據也會用來推測病人對免疫療法的反饋。 ? ? ? ?與Tregs在正常免疫調節中起到的作用相似，Tregs對抗腫瘤的抑制作用也可以通過很多類似的機制。例如Tregs可以調節TME中的IL-2，Tregs表面高度表達的IL-2受體會與其他T細胞競爭結合IL-2，影響效應T細胞的功能和進一步擴張；Tregs表面高度表達的CD39及CD73可以促進ATP的轉化從而影響效應T細胞及樹突狀細胞的增殖；Tregs細胞還可以通過釋放顆粒酶、穿孔素等細胞因子殺死被認為是過度激活的免疫細胞從而抑制機體的腫瘤清除能力；除此之外Tregs表面高度表達的免疫抑制受體LAG-3也可能抑制免疫細胞的激活等。 圖2. Tregs在腫瘤微環境中的作用 ? ? ? ?Tregs表面表達的趨化因子受體（CCR）會收到TME中的趨化因子誘導的信號，隨后移動并聚集在腫瘤組織周圍，對抗腫瘤作用進行抑制。具體哪里的Tregs能夠接受到這些信號，目前有較多的說法，有人認為瘤內Tregs可能來自腫瘤自身來源的組織，也有人認為TME內的Tregs是由TGF-β誘導Tconv（傳統T細胞）轉化而成的，還有一些文獻主張腫瘤內常駐Tregs有來自于pTregs的可能。總而言之，目前來說TME內Tregs的來源還仍有爭議，但對瘤內Tregs的抑制可以有效提高腫瘤治療效果這一點毋庸置疑。 ? ? ? ?三、腫瘤微環境中Tregs的代謝適應 ? ? ? ?在TME的缺乏營養、富含乳酸、低氧量和酸性的環境中，效應T細胞的活動會被限制，與之相反Tregs卻可以利用如脂肪酸氧化和氧化磷酸化等這些替代底物和代謝途徑的方式來產生能量，使得Tregs更加適宜在TME中存在。舉個例子，FOXP3可以抑制糖酵解過程進一步使得Tregs抵抗高乳酸環境對其的抑制作用并且使用乳酸作為其活動的能源之一。同樣地，TME中高脂肪酸的環境會使得Tregs放棄葡萄糖轉而以脂質為原料進行氧化代謝，同時也減少了脂肪酸對它們的細胞毒性。這些所謂的適者生存現象使得Tregs在TME中更便于存活，效應T細胞更容易衰老。 ? ? ? ?當然，凡事都是相對的，Tregs可以適應TME，通過不同的方法調節Tregs也可以改變TME從而達到一定的腫瘤抑制作用。也正因如此，通過干預Tregs的免疫治療方法成為腫瘤免疫治療的可選方案之一。 ? ? ? ?四、基于Tregs的免疫療法 ? ? ? ?對Tregs的功能進行抑制是能夠有效緩解免疫抑制的重點，但Tregs與效應T細胞的潛在靶點大多是共享的，并且一些針對Tregs的治療往往也會一定程度的對體內的Tregs進行無差別的攻擊，對機體的自身免疫情況造成比較大的傷害，這是目前針對Tregs進行治療所面臨的比較大的問題。所以大量的臨床前和臨床研究是目前開發有效靶向Tregs療法的基礎。目前所進行的靶向Tregs的研究可以分為： ? ? ? ?1. 靶向CD25及其相關分子 ? ? ? ?CD25（IL-2Rα）是Tregs表面高度表達的分子，因此CD25和IL-2是靶向Tregs的治療的重點關注的焦點。然而在得到好的療效的同時，相關藥物往往會伴隨明顯的不良反應。以達利珠單抗為例，這種抗CD25抗體往往會過度消耗Tregs及表達CD25的效應T細胞，造成嚴重的不良反應。除了單抗，也有人將白喉毒素活性區域與IL-2蛋白序列重組制成一種重組蛋白ONTAK，這種重組蛋白可以與CD25結合，使白喉毒素進入表達CD25的細胞（如Tregs），導致細胞死亡。有數據顯示ONTAK對皮膚T淋巴瘤有明顯療效，但由于劑量毒性導致的血管滲漏綜合癥和產量等問題，所以相關藥物目前也急需改良換代。 ? ? ? ?2. 靶向相關協同信號分子 ? ? ? ?免疫細胞上表達的協同信號分子可以根據功能分為共刺激（如：CD28，ICOS，TNFR2，OX40，4-1BB等）和共抑制（如CTLA-4，PD-1，TIM3，LAG3，TIGIT等）分子。這些分子不同程度的表達與激活可以直接影響免疫細胞的免疫作用。 ? ? ? ?目前，在CTLA-4抗體的開發設計中，研究者通常會通過增強抗體Fc受體的活性殺死Tregs，從而降低免疫抑制作用，但這么做誤傷到其他細胞如激活的效應細胞的可能性也會大大增加，這是目前CLTA-4抗體研發過程中需要考慮的重點。而免疫抑制劑PD-1目前面臨的問題則是阻斷PD-1/PD-L1的表達后，Tregs仍然會出現抑制免疫反應的可能，導致治療不理想。針對這一問題，越來越多的PD-1/PD-L1抗體則選擇與靶向其他協同信號分子的藥物或別的療法聯合治療來達到理想的治療效果。 ? ? ? ?與CTLA-4抗體的作用目的相似，抗GITR（TNFR超家族一員，廣泛表達于Tregs）抗體被認為可以有效地減少瘤內Tregs從而得到比較理想的抗腫瘤效果，許多抗GITR抗體藥物正在進行單用或與PD-1抗體聯用的早期臨床實驗，也取得了比較好的結果。而靶向OX40的研究卻并不順利，雖然有研究指出小鼠體內Tregs在使用抗OX40抗體后能夠明顯減少，然而臨床上似乎并沒有相似現象出現，其使用卻造成了效應T細胞的過度增殖及一些其他不良反應。 ? ? ? ?3.趨化因子受體 ? ? ? ?靶向Tregs表面趨化因子受體也是目前較為熱門的研究重點，臨床前有許多體內及體外實驗都證明阻斷Tregs上CCR4與相關趨化因子的相互反應可以給抗腫瘤效果帶來積極作用，臨床上抗CCR4抗體mogamulizumab在治療非霍奇金淋巴瘤時也顯示有較好療效且已在美國FDA獲批上市。除了CCR4，阻斷另一種趨化因子受體CCR8可能也會得到好的效果，但目前相關研究還仍在臨床前實驗階段。 ? ? ? ?雖然目前針對Tregs已進行了大量的相關研究，但這些研究也提示我們Tregs在TME中那些獨特有代表性的特征與表型需要更多的被挖掘，這是能夠更加安全有效地將Tregs免疫療法運用到抗腫瘤治療中的奠基石。 ? ? ? ?原創內容未經授權，禁止轉載至其他平臺。
參考文獻： 1.Plitas, G. & Rudensky, A. Y. Regulatory T Cells in Cancer. Annu. Rev. Cancer Biol. 4, 459–477 (2020). |
