? ? ? ?過(guò)去的10年里，癌癥免疫進(jìn)展突飛猛進(jìn)，諸如免疫檢查點(diǎn)、T細(xì)胞接合療法（BiTE雙抗、CAR-T）等高效的免疫療法在臨床試驗(yàn)中已顯示出療效，其中一些藥物已經(jīng)獲得了監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)。但是，隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的增多，人們對(duì)這些藥物潛在的副作用，尤其是細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）的認(rèn)識(shí)也日益提高。本文主要綜述了CRS的臨床表現(xiàn)、發(fā)生率、鑒別診斷、發(fā)生機(jī)制等。 ? ? ? ?細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）是一種全身性炎癥反應(yīng)，可由多種因素觸發(fā)，如感染和藥物。“細(xì)胞因子釋放綜合征”一詞最早在上世紀(jì)90年代早期提出，在CD3抗體（OKT3）莫羅單抗用于治療體器官移植中提出。隨后，在其他抗體輸液中也發(fā)現(xiàn)CRS，如抗胸腺細(xì)胞球蛋白（ATG）、CD28超激動(dòng)劑TGN1412、利妥昔單抗、奧比努妥單抗、阿侖單抗、 brentuximab、dacetuzumab和納武利尤單抗。在服用非蛋白類(lèi)抗癌藥物如奧沙利鉑和來(lái)那度胺中也觀察到CRS。此外，在半相合供體干細(xì)胞移植和移植物抗宿主病中也有報(bào)道。由大量T細(xì)胞激活造成的細(xì)胞因子風(fēng)暴是在嚴(yán)重病毒感染如流感中提出的病理機(jī)制。? ? ? ? ?近來(lái)，隨著新型與T細(xì)胞結(jié)合的免疫治療制劑的成功，CRS的受關(guān)注度日益增長(zhǎng)，且代表了這類(lèi)療法中最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)之一。T細(xì)胞接合免疫療法包括BiTE和CAR-T，這兩種免疫治療策略近年來(lái)已推廣到臨床應(yīng)用，并且在幾種血液系統(tǒng)惡性腫瘤中表現(xiàn)出顯著療效，如急性淋巴細(xì)胞性B細(xì)胞白血病（B-ALL）、慢性淋巴細(xì)胞性白血病（CLL）和彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。 ? ? ? ?2014年，經(jīng)過(guò)FDA的加速審批，八項(xiàng)CD19的CD3 BiTE博納吐單抗（blinatumomab）被批準(zhǔn)用于費(fèi)城染色體陰性的復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞前體ALL。最近，兩種CAR-T細(xì)胞療法tisagenlecleucel和axicabtagene ciloleucel已獲得FDA批準(zhǔn)用于難治性CD19陽(yáng)性B-ALL和復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤。目前已有許多在臨床中開(kāi)發(fā)階段的雙抗、多抗和CAR-T。此外，處于早期臨床開(kāi)發(fā)T細(xì)胞接合免疫療法包括：雙親和性再靶向抗體（DART）、對(duì)抗癌癥的免疫動(dòng)員單克隆抗體TCRs（ImmTAC）和其他基于TCR的抗體。? ? ? ? ?第一個(gè)T細(xì)胞接合療法blinatumomab]和靶向CD19的CAR-T的研究表明，CRS是這些療法的最重要的不良事件。因此，當(dāng)前大多數(shù)CRS數(shù)據(jù)均來(lái)自血液惡性腫瘤的CAR-T和blinatumomab研究。在CD19靶點(diǎn)的CAR-T臨床試驗(yàn)中，CRS的報(bào)道頻率高達(dá)100%，嚴(yán)重以致危及生命。將來(lái)，T細(xì)胞接合療法藥物將越來(lái)越多地在臨床研究和學(xué)術(shù)癌癥中心之外使用，對(duì)于腫瘤學(xué)家和重癥監(jiān)護(hù)專(zhuān)家來(lái)說(shuō)，熟悉這種并發(fā)癥及其臨床管理就變得至關(guān)重要。? 表1：近期臨床試驗(yàn)中報(bào)道的CRS 一、CRS的臨床表現(xiàn) ? ? ? ?CRS可能出現(xiàn)多種癥狀，從流感樣輕度癥狀到嚴(yán)重的威脅生命的過(guò)度炎癥反應(yīng)（圖1）。CRS輕度癥狀包括發(fā)燒、疲勞、頭痛、皮疹、關(guān)節(jié)痛和肌痛。較嚴(yán)重的患者以低血壓和高燒為特征，可發(fā)展為不受控制的全身性炎癥反應(yīng)，出現(xiàn)需要升壓藥循環(huán)的休克、血管滲漏、彌散性血管內(nèi)凝血和多器官系統(tǒng)衰竭。CRS患者常見(jiàn)的實(shí)驗(yàn)室異常包括血細(xì)胞減少、肌酐和肝酶升高、凝血參數(shù)紊亂以及高CRP（C型反應(yīng)蛋白）。 圖1：CRS的臨床表現(xiàn) ? ? ? ?呼吸道癥狀在CRS患者中很常見(jiàn)。輕度患者可能會(huì)出現(xiàn)咳嗽和呼吸急促，但可能會(huì)發(fā)展至急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），并伴有呼吸困難、低氧血癥，胸部X光檢查出現(xiàn)雙側(cè)渾濁。ARDS有時(shí)可能需要呼吸機(jī)輔助。值得注意的是，在患有CRS的患者中，需要呼吸機(jī)輔助的情況通常不是由于呼吸窘迫導(dǎo)致的，而是由于神經(jīng)毒性繼發(fā)的氣道不受保護(hù)而引起的。嚴(yán)重CRS的患者還會(huì)出現(xiàn)腎臟衰竭或心臟功能不全、超聲射血分?jǐn)?shù)降低的癥狀。此外，嚴(yán)重CRS的患者經(jīng)常出現(xiàn)血管滲漏，并伴有周?chē)头嗡[。? ? ? ? ?嚴(yán)重的情況下，CRS可能伴有臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，類(lèi)似于噬血細(xì)胞淋巴組織細(xì)胞增多癥（HLH）或巨噬細(xì)胞活化綜合征（MAS）。CRS相關(guān)HLH患者表現(xiàn)出HLH/MAS的典型臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，例如高燒、高鐵蛋白水平和高甘油三酯血癥。在B-ALL的blinatumomab的III期研究中，13名CRS患者中有4名出現(xiàn)HLH。? ? ? ? ?一些患者在接受T細(xì)胞接合療法后出現(xiàn)神經(jīng)毒性。神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括輕度混亂、發(fā)詞困難、頭痛、幻覺(jué)、失語(yǔ)癥、偏癱、顱神經(jīng)麻痹、癲癇和嗜睡。在CAR-T細(xì)胞療法中，神經(jīng)毒性是第二個(gè)最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良事件，因此引入了專(zhuān)有術(shù)語(yǔ)“ CAR-T相關(guān)性腦病綜合征”（CRES）。但CAR-T的神經(jīng)毒性似乎與CRS并不直接相關(guān)，因?yàn)樯窠?jīng)系統(tǒng)癥狀并不總是與CRS發(fā)作同時(shí)發(fā)生，神經(jīng)毒性可以在CRS之前或CRS消退后發(fā)生。由于神經(jīng)毒性與CRS缺乏嚴(yán)格時(shí)間關(guān)聯(lián)性，導(dǎo)致對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的病理生理學(xué)了解較少，但至少神經(jīng)毒性可能至少有部分是獨(dú)立于CRS的。此外，臨床試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)表明，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的治療與CRS不同。? 二、CRS的發(fā)生率 ? ? ? ?在接受癌癥免疫治療的患者中，CRS的發(fā)生率因免疫治療制劑類(lèi)型而有很大差異。CAR-T細(xì)胞療法中，CRS可能在輸注藥物后幾天發(fā)生，也可在輸注藥物后幾周發(fā)生。大多數(shù)傳統(tǒng)的單克隆抗體，CRS的發(fā)生率較低，而T細(xì)胞接合的癌癥免疫療法則具有特別高的CRS風(fēng)險(xiǎn)。? ? ? ? ?盡管大多數(shù)有反應(yīng)的患者至少經(jīng)歷了一定程度的CRS，但CRS的嚴(yán)重程度與臨床響應(yīng)之間似乎沒(méi)有直接關(guān)聯(lián)。CRS似乎并不是對(duì)T細(xì)胞接合療法產(chǎn)生反應(yīng)的先決條件。一些患者完全緩解但沒(méi)有明顯的CRS癥狀，而另一些患者出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)且指標(biāo)異常，但沒(méi)有臨床響應(yīng)。 ? ? ? ?臨床研究確定了許多CRS嚴(yán)重程度的預(yù)測(cè)因素。CRS的風(fēng)險(xiǎn)受多種因素的影響：治療類(lèi)型、潛在疾病以及患者本身的因素等。幾種臨床因素與CAR-T細(xì)胞治療后CRS的嚴(yán)重程度有關(guān)。許多CRS誘導(dǎo)劑具有“首劑量效應(yīng)”，即僅在首次給藥后出現(xiàn)最嚴(yán)重的癥狀，而在隨后的給藥后不再出現(xiàn)。“首劑量效應(yīng)”被認(rèn)為是由于開(kāi)始治療時(shí)疾病負(fù)荷更重。疾病負(fù)荷是CAR-T或T細(xì)胞雙抗給藥后判斷是否發(fā)生嚴(yán)重CRS的重要因素。例如，ALL患者的疾病負(fù)擔(dān)與CRS的嚴(yán)重程度有關(guān)。類(lèi)似的現(xiàn)象在鼠淋巴瘤模型中呈現(xiàn)，注射CAR-T的高腫瘤負(fù)荷小鼠中出現(xiàn)致死CRS，而低腫瘤負(fù)荷的小鼠未出現(xiàn)CRS癥狀。? ? ? ? ?給藥劑量是影響CRS風(fēng)險(xiǎn)的另一個(gè)因素。此外，T細(xì)胞活化的強(qiáng)度和T細(xì)胞擴(kuò)增的程度似乎與CRS的嚴(yán)重程度相關(guān)。與成人相比，兒童患CRS的風(fēng)險(xiǎn)似乎更高。在兩項(xiàng)CD19的CAR-T細(xì)胞臨床試驗(yàn)中，兒科ALL患者輸注CD19的CAR-T細(xì)胞后CRS發(fā)病率分別為30/30（100%）和16/21（76%）。小兒患者CRS發(fā)生率較高的原因尚不清楚，但可能與所用細(xì)胞劑量較高或兒童免疫系統(tǒng)較不成熟有關(guān)。? ? ? ? ?T細(xì)胞接合治療藥物的類(lèi)型會(huì)影響總體風(fēng)險(xiǎn)以及CRS的發(fā)作。盡管T細(xì)胞的激活是所有T細(xì)胞接合療法中常見(jiàn)的潛在觸發(fā)因素，但不同的治療制劑之間也存在差異，這些差異會(huì)影響CRS的發(fā)生率、時(shí)程和臨床管理。由于CAR-T細(xì)胞可在體內(nèi)循環(huán)中持續(xù)超過(guò)1年，因此CRS的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)延續(xù)一段時(shí)間，但通常在輸注后2周內(nèi)最高。在CAR-T細(xì)胞療法中，CAR結(jié)構(gòu)的性質(zhì)會(huì)影響CRS臨床表現(xiàn)的發(fā)生、嚴(yán)重性和時(shí)間，在缺少附加的共刺激信號(hào)傳導(dǎo)域的第一代CAR-T研究中很少觀察到CRS。在第二代CAR-T中，不同的結(jié)構(gòu)的CAR-T，CRS的比率也存在差異。具有CD28共刺激結(jié)構(gòu)域的CAR-T誘導(dǎo)活躍但自限性的CAR-T細(xì)胞增值，而4-1BB共刺激結(jié)構(gòu)域則促進(jìn)了更長(zhǎng)的持久性。包含CD28共刺激域的CAR-T似乎CRS風(fēng)險(xiǎn)更高。在兩項(xiàng)隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，NHL（非霍奇金淋巴瘤）患者接受含CD28共刺激域的CAR-T治療后，CRS的發(fā)病率分別為93%和57%。但是，由于患者人群的差異以及CRS診斷的差異，尚無(wú)法明確CAR-T結(jié)構(gòu)和CRS風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性。最后，在輸注CAR-T細(xì)胞之前進(jìn)行淋巴清除會(huì)影響CRS的風(fēng)險(xiǎn)。在用環(huán)磷酰胺或氟達(dá)拉濱進(jìn)行淋巴清除后，觀察到更高的CRS的發(fā)生率。這很可能是由于聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)更顯著的淋巴衰竭繼發(fā)更高擴(kuò)張率的后果。 三、鑒別診斷 ? ? ? ?在臨床上，CRS患者通常表現(xiàn)出非特異性綜合征，使診斷具有挑戰(zhàn)性。關(guān)鍵是將CRS與其他具有相似臨床癥狀和體征但需要不同治療的炎癥性疾病區(qū)分開(kāi)。? ? ? ? ?腫瘤溶解綜合征（TLS）可以模仿CRS，并表現(xiàn)為發(fā)燒、急性腎衰竭、心律不齊和癲癇發(fā)作等癥狀。盡管通常可以根據(jù)特征性實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（例如高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷酸鹽血癥和低鈣血癥）容易地將腫瘤溶解綜合征（TLS）與CRS區(qū)別開(kāi)來(lái)，但有時(shí)可能很難確定CRS和腫瘤溶解綜合征是否同時(shí)發(fā)生。 ? ? ? ?將CRS患者與敗血癥患者區(qū)分開(kāi)來(lái)很重要，因?yàn)槿绻跀⊙Y患者中使用CRS可能會(huì)有害。但不幸的是，將敗血癥與CRS區(qū)分開(kāi)來(lái)是極其困難的。實(shí)際上，根據(jù)最新定義，嚴(yán)重CRS的患者中有很大一部分將符合敗血癥的臨床標(biāo)準(zhǔn)，即：器官功能障礙的可疑感染定義為順序器官衰竭評(píng)估（SOFA）評(píng)分提高2分以上。此外，由于患者乳酸水平較高，需要使用升壓藥，因此這些患者中的很大一部分也將達(dá)到膿毒性休克的標(biāo)準(zhǔn)。 ? ? ? ?CRS患者感染的風(fēng)險(xiǎn)很高，為控制CRS而進(jìn)行的免疫抑制治療可掩蓋某些感染跡象，從而延遲了感染的診斷和治療。在一項(xiàng)針對(duì)性研究中，133位患者接受CD19靶向CAR-T細(xì)胞療法后，有23%的患者在CAR-T細(xì)胞輸注后的最初4周內(nèi)發(fā)生了感染。感染通常在CRS發(fā)作后開(kāi)始。在93例CRS患者中，有28例（30%）感染。? ? ? ? ?CRS患者中發(fā)生的感染主要來(lái)自細(xì)菌，其次主要是涉及呼吸道的病毒感染。真菌感染很少見(jiàn)，主要在以前接受過(guò)自體或異體干細(xì)胞移植并患有嚴(yán)重CRS的患者中觀察到。大多數(shù)感染發(fā)生在CAR-T細(xì)胞輸注后早期，而CRS嚴(yán)重程度是感染的最重要危險(xiǎn)因素。因此，對(duì)于感染保持高度警惕是至關(guān)重要的，如果懷疑感染，應(yīng)迅速啟動(dòng)適當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)性抗菌治療。所有患有CRS的患者均應(yīng)接受廣泛的診斷檢查，以排除感染，包括胸部X光檢查和血液培養(yǎng)。此外，在開(kāi)始免疫治療之前，應(yīng)仔細(xì)檢查患者是否有感染跡象。導(dǎo)致CRS患者感染增加的機(jī)制尚不清楚。與CRS相關(guān)的感染傾向類(lèi)似于HLH/MAS患者的嚴(yán)重免疫抑制，這也具有嚴(yán)重感染并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)。一個(gè)合理的解釋可能是，CRS中大量細(xì)胞因子的釋放會(huì)引起某種形式的免疫麻痹，這使患者更容易受到感染。這一假設(shè)與以下觀察結(jié)果一致：在更嚴(yán)重的CRS患者中，感染的發(fā)生率更高。? ? ? ? ?正如已經(jīng)提到的，類(lèi)似HLH/MAS的綜合癥可以作為CRS的一個(gè)進(jìn)展階段，通常是嚴(yán)重CRS的表現(xiàn)。CRS相關(guān)的HLH很難與原發(fā)性HLH或其他可模仿HLH的疾病（如敗血癥）區(qū)分開(kāi)。表2總結(jié)了一些有助于將CRS相關(guān)的HLH與其他類(lèi)似情況相區(qū)別的因素。即使在大多數(shù)情況下，與CRS同時(shí)發(fā)生的HLH/MAS都是由CRS觸發(fā)的，但應(yīng)考慮HLH/MAS的其他原因，例如遺傳缺陷（兒科患者）、自身免疫性疾病、感染或潛在的惡性腫瘤本身。具有嚴(yán)重神經(jīng)毒性的患者需要徹底的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，其中應(yīng)包括仔細(xì)的神經(jīng)系統(tǒng)檢查，如果有適用條件，還應(yīng)包括腦成像、脊柱檢查和腦電圖檢查。 表2：CRS相關(guān)HLH/MAS的鑒別診斷 ? ? ? ?由于大多數(shù)T細(xì)胞結(jié)合劑均包含非人類(lèi)蛋白序列，因此存在過(guò)敏性藥物反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。過(guò)敏反應(yīng)還可能出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹、發(fā)燒、呼吸困難、低血壓和胃腸道癥狀，最終導(dǎo)致心肺功能衰竭。與CRS癥狀不同的是，I型反應(yīng)發(fā)生于反復(fù)暴露于病原體之后。醫(yī)師應(yīng)判斷重復(fù)輸注免疫制劑后患者的過(guò)敏反應(yīng)癥狀。但迄今為止，僅有少量免疫治療相關(guān)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)或過(guò)敏性休克病例的文獻(xiàn)。如果懷疑過(guò)敏性休克，應(yīng)立即給予腎上腺素和抗組胺藥。? ? ? ? ?鑒于所有這些臨床表現(xiàn)都與CRS非常相似，因此對(duì)CRS進(jìn)行明確的診斷非常具有挑戰(zhàn)性。而且因?yàn)獒槍?duì)CRS的某些治療可能減輕免疫療法的有效性，因此開(kāi)發(fā)有助于診斷CRS的可靠診斷測(cè)試成為未來(lái)研究的重中之重。這樣的測(cè)試可以大大提高CAR-T細(xì)胞療法的有效性和安全性。? ? ? ? ?而下一篇文章中，我們也會(huì)介紹到，CRS的病理生理學(xué)、臨床監(jiān)管和未來(lái)展望。可以預(yù)見(jiàn)，隨著我們?cè)诠芾鞹細(xì)胞結(jié)合免疫療法的副作用方面獲得越來(lái)越多的經(jīng)驗(yàn)，CRS的治療算法將在未來(lái)發(fā)生變化。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺(tái)。
參考文獻(xiàn)： Cytokine release syndrome?Alexander Shimabukuro-Vornhagen, Philipp G?del, Marion Subklewe, Hans Joachim Stemmler, Hans Anton Schl??er, Max Schlaak, Matthias Kochanek, Boris B?ll, Michael S. von Bergwelt-Baildon?J Immunother Cancer. 2018; 6: 56. Published online 2018 Jun 15. doi: 10.1186/s40425-018-0343-9PMCID: PMC6003181 |
