? ? ? ?Nectin（凝集素）家族和Nectin-like分子（Necl）是一類細胞粘附分子，參與不依賴Ca2+的細胞粘附。這一類蛋白分子在組織中廣泛表達，并具有細胞粘附作用，例如上皮細胞間的粘附或神經元組織化學突觸的連接。Nectin家族由4種Nectin蛋白和5種Necls組成，4種Nectin包括Necitin1-4，也被稱為PVRL1-4（脊髓灰質炎病毒受體相關分子1-4）或CD111，CD112，CD113和PRR4；5種Necl分子包括Necl1-5，也被稱為SynCAM1-4和PVR/CD155。這一類分子都是I型穿膜蛋白，具有三個免疫球蛋白（Ig）型胞外區域（domain），可以形成同源或異源二聚體。 ? ? ? ?盡管Nectin家族發揮的主要功能是調節細胞粘附、活化和增殖，但它們也具有免疫調節的功能。例如，CD155（Necl5/PVR）和CD122（Nectin-2/PVRL2）是共刺激信號分子CD226（DNAM-1/PTA1）的配體，也是共抑制信號分子TIGIT（T cell immune receptor with Ig and ITIM）的配體，它們之間復雜的相互作用可對T細胞及NK細胞的激活水平產生調控。CD155（Necl5/PVR）和CD111（Nectin-1/PVRL1）還可作為信號分子CD96（TACTILE）的配體，CD112R（PVRIG）也可與CD112產生相互作用（圖1）。在這些共刺激/共抑制信號分子相互作用的過程中，受體-配體間親和力的不同以及同二聚體、異二聚體的形成使信號調控變得更加復雜。 圖1 Nectin家族與其配體 右側圖示中紅色（TIGIT、CD112R）代表共抑制信號分子，綠色（CD226）代表共刺激信號分子，灰色（CD96）代表共刺激及共抑制信號分子
一、Nectin家族間的競爭性結合 ? ? ? ?配體和受體-配體復合物的結構表征分析揭示了Nectin家族分子的相互識別模式。Nectin分子可以通過距細胞膜遠端的D1 domain形成同源二聚體，受體和配體之間也通過D1 domain按1:1的摩爾比形成異二聚體（圖2）。 圖2 Nectin家族間受體-配體的保守結合方式 ? ? ? ?研究者測量了這些分子間結合能力的強弱程度，結果顯示這些配體間大部分均具有納摩爾級別的親和力。由于這些分子D1 domain間較低的序列同一性（CD226、TIGIT、CD96的CD112R間序列同一性小于28%，CD155和CD112間序列同一性小于49%），存在競爭性結合的配體間有一定程度的親和力差異。其中，TIGIT與CD155的親和力要高于競爭性配體CD226和CD96，CD112與CD122R的親和力高于CD226（表1）。然而，親和力不是絕對的，研究細胞膜表面配體/受體表達的時間、空間差異和表達水平有助于更深層次的理解Nectin家族的免疫調節功能。 表1 CD155/CD112與其配體間親和力的差別 二、CD155 ? ? ? ?CD155（PVR/Necl5/Tage4）通常被認為是脊髓灰質炎病毒進入細胞的受體。CD155有可溶性和穿膜蛋白兩種形式，通常在腫瘤細胞上過表達，并受腫瘤相關髓系細胞調控。CD155的表達上調與黑色素瘤、血液瘤和多種實體瘤的腫瘤病理級別、原發腫瘤大小、淋巴結轉移、腫瘤浸潤淋巴細胞減少和預后不良呈正相關，可溶性CD155的增加也被證明與腫瘤負荷有關。 ? ? ? ?CD155分子促進腫瘤生長、轉移的內在作用可能與促進細胞間粘附、增加細胞遷移、促進細胞增殖和存活等。CD155在腫瘤細胞中的過表達與細胞對活性氧的應激反應相關，并激活了DNA損傷修復的過程。在CD155表達的腫瘤組織中，CD155表達的圖譜不局限于免疫細胞存在的區域，而是在腫瘤組織中廣泛且均一地表達，這種現象說明PVR的表達上調可能與基因有關，而不是由于外部的免疫因素。對于CD155過表達機制的理解有利于發展治療方法，增強這一類腫瘤對免疫療法的敏感性。 ? ? ? ?CD155的胞外區域有3個domain，包括一個IgV、一個C1樣結構域和一個C2結構域。CD155有四種剪接異構體，分別為α，β，δ和γ，其中，α和δ亞型具有跨膜區域，α型具有更長的ITIM胞內區域，這一區域與CD155傳輸的抑制性信號相關。而β和γ亞型缺少胞內區域，常以分泌形式存在。然而CD155的剪接異構體的生物學功能尚未闡明，只在小鼠模型中發現，腫瘤環境中的分泌型CD155表達上調與腫瘤對NK細胞功能的抵抗相關。CD155α亞型的ITIM domain可以募集SHP-2（含SH2的酪氨酸磷酸酶2）并啟動下游的抑制信號，這個抑制性信號常被CD155與其配體（包括Nectin家族的其他成員、生長因子受體或整聯蛋白）的相互作用激活，通過這些信號通路實現對細胞增殖的促進、細胞遷移擴散、接觸抑制和存活，從而導致腫瘤進展、侵襲和轉移。 ? ? ? ?CD155對免疫細胞（主要是T細胞、NK細胞）的調控作用是通過與其配體，共刺激分子CD226、共抑制分子TIGIT和CD96的相互作用而實現的。CD155的高表達與多種腫瘤的預后不良相關，敲除了CD155的腫瘤細胞與CD155高表達的腫瘤細胞相比，具有更低的侵襲能力，這些現象提示CD155在腫瘤微環境中起到的是免疫抑制的作用，這種情況可能是由于失衡的共抑制分子表達。這一現象使人聯想到免疫檢查點CTLA-4與共刺激分子CD28共同競爭B7分子的過程。
三、CD112 ? ? ? ?CD112（Nectin-2，PVRL2）通常被描述為細胞連接的粘附受體，在多種類型的腫瘤中（例如急性髓細胞性白血病、多發性骨髓瘤和上皮癌）表達上調。CD112與膽囊癌的侵襲和預后不良相關，同時也有研究發現，CD112可能在CD155不表達的腫瘤組織中高表達。與CD155一樣，CD112是CD226的配體，與CD226這一共刺激信號分子的相互作用可以介導NK細胞依賴的細胞毒性作用。CD112同時還可與TIGIT結合，但親和力較CD155而言非常弱，因此CD155似乎還是與TIGIT相互作用中的主要配體。在2016年，CD112另一個抑制型配體CD112R（PVRIG）的發現提示了CD112過表達影響腫瘤預后的其他機制。
四、CD226（DNAM-1） ? ? ? ?CD226這一共刺激信號分子被普遍認為可以維持NK細胞和效應T細胞的細胞毒性能力。CD226基因缺陷型小鼠對CD155高表達腫瘤細胞的抗腫瘤能力要明顯弱于野生型小鼠，也更易發生腫瘤進展和轉移。CD226下游激動信號的傳導是通過細胞內的ITT樣基序和銜接蛋白Grb2。與其他共刺激信號分子（如CD28）類似，在長期感染情況下或晚期癌癥中，T細胞和NK細胞上CD226的表達會下調，這一現象與T細胞耗竭和NK細胞介導的細胞毒性降低相關。最近有研究表明，CD155在腫瘤細胞上的表達與CD226的喪失直接有關，而失去共刺激信號分子可能是淋巴細胞功能障礙的關鍵性標志，但目前對其潛在作用機制的了解甚少。
五、小結 ? ? ? ?本期推送，我們給大家介紹了Nectin家族的CD155、CD112和CD226，并介紹了它們與腫瘤的臨床相關性，以及受體-配體間相互作用對免疫細胞的調控。下一期我們將介紹Nectin家族的其他成員：TIGIT、CD96和CD112R，以及與Nectin家族相關的免疫療法、患者選擇和生物標志物策略。
參考文獻 [1] Johnston, Robert J., et al. "Cancer Immunotherapy and the Nectin Family." Annual Review of Cancer Biology 5 (2020). [2] Chauvin, Joe-Marc, and Hassane M. Zarour. "TIGIT in cancer immunotherapy." Journal for Immunotherapy of Cancer 8.2 (2020). |
