? ? ? ?本文將介紹一種數(shù)學(xué)模型，該模型將雙特異性抗體各靶點親和力、抗原代謝率及抗原在全身的分布情況作為重要參考因素，評估抗體是否需要進行親和力優(yōu)化，此外還能評估在雙特異性抗體中需要親和力優(yōu)化的靶點及優(yōu)化程度等問題。 雙特異性抗體親和力優(yōu)化方法 ? ? ? ?本文中作者主要通過對藥代動力學(xué)及藥物結(jié)合兩個方面進行建模來嘗試進行對抗體親和力的分析，通過這種方法可以初步定義最低劑量達到所需目標占有率（TO）的親和力（KD）為最佳親和力。接下來將進行簡要的介紹： ? ? ? ?藥代動力學(xué)模型在其中主要描述藥物濃度在體內(nèi)隨時間的變化，作者假設(shè)藥物被送入血漿，且可以分布至靶組織中（SOA）及其他外周部位。SOA在這里可以理解為存在抗原及負責(zé)藥理學(xué)信號傳遞的空間，而外周部位則認為是可有藥物分布但無藥理作用的空間。 ? ? ? ?藥物結(jié)合是指藥物與其靶標的相互作用。雙特異性抗體可與兩個靶標相互作用，在這里假設(shè)兩個靶標分別為游離形態(tài)的（S）（如TNFα、PD-L1）與膜結(jié)合形態(tài)（M）（如EGFR、HER-2）。下圖為該模型的示意圖。 圖1 雙特異性抗體與游離態(tài)抗原及膜抗原的相互作用示意圖 ? ? ? ?目標占有率（TO）可以理解為與藥物結(jié)合的抗原占與藥物結(jié)合的抗原及游離抗原總和的比例。作者在生理范圍內(nèi)定了一個合理的KD值區(qū)間，模擬運行并記錄為達到不同TO所需劑量下的KD值，能夠達到一定TO的最低劑量所對應(yīng)的KD值若在這個合理區(qū)間內(nèi)則認為KD值比較合適，若超出范圍則需要進一步優(yōu)化。 ? ? ? ?在該模型中，抗原代謝速率、抗原在SOA及血漿中的濃度以及游離態(tài)抗原在SOA與血漿間周轉(zhuǎn)率（sTPR）是重要的參考數(shù)值，在不同的sTPR下，已知固定濃度的抗體能夠達到上述合理KD區(qū)間所需劑量的差異性可以作為判斷是否需要進行親和力優(yōu)化的判斷標準，在達不到這一標準的情況下，可以根據(jù)分別對兩個靶點在不同sTPR環(huán)境下的OT來進行盡一步的分析優(yōu)化。下圖為該模型對雙特異性抗體親和力優(yōu)化的過程總結(jié)。 圖2 雙特異性抗體的親和力優(yōu)化流程總結(jié) ? ? ? ?從圖中可以看到，步驟一中可以確定是否進行親和力優(yōu)化及確定對哪條臂進行優(yōu)化；第二步中通過在不同水平的sTPR進行模擬，以確定兩條臂要實現(xiàn)TO所對應(yīng)的閾值來判斷哪一條臂的親和力需要首先被優(yōu)化。通常在這一步中有這樣的規(guī)律：對于拮抗劑來說，分別對兩條臂進行sTRP模擬，得到兩條臂達到特定TO時所需的sTPR，sTPR較大的“限制”臂需要進行優(yōu)化。對于激動劑來說，通常優(yōu)化M臂（膜結(jié)合靶點），因為一般只有M臂才會導(dǎo)致過度刺激。 ? ? ? ?作者為進一步解釋這個模型的使用列舉了幾個案例，每個案例的條件及對應(yīng)的結(jié)果均在下列表格中給出。 表1 用于模型展示的案例 案例1? 無需進行親和力優(yōu)化。無論組織與血漿中游離態(tài)抗原S如何變化，KD極值（兩個靶點的KD值在0.01nM至500nM之間變化）預(yù)測劑量之間的差異均相同，且低于決策閾值（圖中綠色區(qū)域），因此不需要額外的實驗來計算其余部位中游離態(tài)抗原的濃度，因為預(yù)計的最佳KD沒有差異。 圖3 案例1結(jié)果 案例2? 需始終優(yōu)化膜結(jié)合抗原臂（M臂）。在此案例條件中，顯示要實現(xiàn)最低30%的目標占有率兩條臂所需的劑量之間的存在差異，KD極值為負值且遠遠低于決策閾值（紅色區(qū)域）。接下來需要評估哪條臂是最后達到30%TO所需要優(yōu)化的，結(jié)果顯示隨著sTPR的增加，M臂的TO值仍無變化，說明需要優(yōu)化膜結(jié)合抗原臂。 圖4 案例2結(jié)果 案例3? 不同條件下需采取不同優(yōu)化策略。同以上兩個案例一樣，首先需要計算兩個臂的KD極值差異，可以看到在特定的生理條件下如sTPR＞0.3時，其中一條臂需要進行優(yōu)化。進一步分別對兩個靶點進行分析，當(dāng)sTPR＜0.4時，需要對游離態(tài)抗原結(jié)合臂進行親和力優(yōu)化，當(dāng)sTPR＞0.4時，則需對膜結(jié)合抗原結(jié)合臂進行親和力優(yōu)化。 圖5 案例3結(jié)果 ? ? ? ?通過以上案例，我們可大致了解數(shù)學(xué)模型在藥物早期開發(fā)的應(yīng)用，這不僅能開拓藥物優(yōu)化思路，還可達到合理分配藥物研發(fā)資源，加速藥物開發(fā)的目的。 ? ? ? ?原創(chuàng)內(nèi)容未經(jīng)授權(quán)，禁止轉(zhuǎn)載至其他平臺。
參考文獻： [1] Kareva I ,? Zutshi A ,? Gupta P , et al. Bispecific antibodies: A guide to model informed drug discovery and development.? 2021. |
